ジーンターゲティングによるがん関連遺伝子の機能解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213009
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 野田 哲生 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10183550)
• 研究分担者: 鈴木 聡 秋田大学, 医学部, 教授 (10311565)
• キーワード: Patched / βカテニン / APC / PTEN

研究概要

マウスにおけるコンディショナル・ターゲティング法を用いて、各種がん抑制遺伝子の機能解析を行うと同時に、発がんモデルシステムの構築を行った。本年度は、特にPatched-1(Ptc1)遺伝子およびPten遺伝子の機能解析で大きな成果が得られた。Ptc1遺伝子の小脳特異的なターゲティングの結果より、Ptc1遺伝子の不活化は小脳外顆粒細胞層の細胞の異常増殖を引き起こすことが明らかになり、さらにこうして異常増殖した細胞では高率で細胞死が誘導されるが、その細胞死に非感受性となった細胞は小脳髄芽腫を形成することが示された。現在、この細胞死に抵抗性となるメカニズムを解析中である。皮膚特異的なPtc1の不活化では、極めて高率に基底細胞腫の発生が誘導され、ヒトGorlin症候群のモデル動物の樹立に成功した。このシステムはヒトの非遺伝性の皮膚基底細胞腫のモデルとしても極めて有用であると思われる。一方、Pten遺伝子の機能解析のため、皮膚特異的Pten欠損マウスを作成したところ、皮膚上皮の過形成や角質増生が誘導され、さらに毛嚢形成の加速が観察された。さらにこのマウスでは食道の角質の増生が顕著であった。また、これらのマウスの殆どは生後一年以内に乳頭腫、扁平上皮癌、皮脂腺癌、汗腺腺癌などの様々な腫瘍の発生が観察された。これらの結果は、Ptenが皮膚や扁平上皮に於いても細胞増殖の抑制に機能していることを強く示唆するものであった。また、B細胞特異的Pten欠損マウスでは、B1a細胞とB2細胞のうちの辺縁B細胞の増加が見られた。これらの細胞は増殖が亢進し、アポトーシス抵抗性で、細胞遊走能が亢進していたが、これらのマウスではB細胞性悪性腫瘍の発生は認められなかった。

研究成果

• [文献書誌] T.Noda (他13名): "Apoptosis in neural crest cells by functional loss of APC tumor suppressor gene"Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 99. 297-302 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他8名): "Role of CaV 2.3 (α1E) Ca2+ channel in ischemic neuronal injury"Basic and Clin. Neuropharmacol. 13. 261-265 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他8名): "Claudin-based tight junctions are crucial for the mammalian epidermal barrier : a lesson from claudin-1-deficient mice"J. Cell Biol.. 156. 1099-1111 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他12名): "Altered water barrier function in epidermal-type fatty acid binding protein-deficient mice"J.Invest.Dermatol.. 118. 430-435 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他12名): "Role of CCK-A receptor for pancreatic function in mice : a study in CCK-A receptor knockout mice"Pancreas. 24. 276-283 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他12名): "Energy metabolism and turnover are increased in mice lacking the cholecystokinin-B receptor"J.Nutr.. 132. 739-741 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他8名): "CaV 2.3 (α1E) Ca2+ channel participates in the control of sperm function"FEBS Lett.. 516. 229-233 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他6名): "Late-onset hearing loss in a mouse model of DFN3 non-syndromic deafness : morphologic and immunohistochemical analyses"Hear.Res.. 166. 150-158 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他28名): "Targeted deletion of both thymidine phosphorylase and uridine phosphorylase and consequent disorders in mice"Mol.Cell.Biol.. 22. 5212-5221 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他14名): "Distruption of adiponectin causes insulin resistance and neoinitmal formation"J.Biol.Chem.. 277. 25863-25866 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他8名): "Different effects of oral administration of synthetic trypsin inhibitor on the pancreas between cholecystokinin-A receptor gene knockout mice and wild type mice"Jpn.J.Pharmacol.. 89. 290-295 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他9名): "Lack of acrosome formation in mice lacking a Golgi protein, GOPC"Proc.Natl.Acad.Sci., USA. 99. 11211-11216 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他8名): "Brn-1 and Brn-2 share crucial roles in the production and positioning of mouse neocortical neurons"Genes Dev.. 16. 1760-1765 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他2名): "On the role of periodism in the origin of proteins"J.Mol.Biol.. 320. 833-840 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他7名): "Inhibitory effects of mofezolac, a cyclooxygenase-1 selective inhibitor, on intestinal carcinogenesis"Carcinogenesis. 23. 1463-1466 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他12名): "Developmental expression of EphB6 in the thymus : lessons from EphB6 knockout in mice"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 298. 87-94 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他3名): "Analysis on the phenotype of E-FAB-gene knocout mice"Mol.Cell.Biochem.. 239. 83-86 (2002)
• [文献書誌] T.Noda (他11名): "Anxiey-related behaviors in cholecystokinin-A, B, and AB receptor gene knockout mice in the plus-maze"Neurosci Lett.. 335. 115-118 (2002)