ヒトがんの発生・進展における遺伝子異常の解明、ならびにがん診療への応用

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213010
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 堀井 明 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40249983)
• 研究分担者: 砂村 真琴 東北大学, 医学部・附属病院, 講師 (10201584) ; 八重樫 伸生 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00241597)
• キーワード: 膵癌 / 下垂体腺腫 / 18q / 1p36-p35 / Wnt / SMAD4 / BAI1 / RIZ

研究概要

1.膵癌において18qの欠失は高頻度に見られる初期変化で、かつ予後不良と相関するが、標的遺伝子はSMAD4以外の可能性が考えられる傍証があったため、膵の前がん病変と位置づけられる粘液産成膵腫瘍を解析したところ、18qの欠失は高頻度に見られ、欠失のfbcusはSMAD4遺伝子近傍であるにも拘わらず、同遺伝子ならびにタンパク発現には全く異常が見られなかった。また、膵癌株に正常18番染色体を導入すると、SMAD4遺伝子の異常の有無に無関係に増殖抑制効果が見られた。このことから、SMAD4近傍に未知の癌抑制遺伝子が局在し、この遺伝子機能の喪失が膵癌発生の初期変化として重要であるという可能性が示唆された。また、BAI1(brain specific angiogenesis inhibitor 1)による膵がんの遺伝子治療への可能性を示した。
2.種々の腫瘍におけるWntの経路の異常の関与について検討を加え、下垂体腺腫でbeta-cateninの異常集積が非常に高頻度に生じていることを検出したが、この原因がbeta-catenin遺伝子そのものの異常よりもそれ以外の何らかの異常である可能性が高いものと考えられる結果も得た。
3.1p36-p35領域では多岐に渡るヒトがんにおいて異常が報告されている。同領域の40Mb近くのBAC contigを作成し、同領域の解析を進めた。同領域に局在するRIZ丑1Z'遺伝子を解析し、胃癌、大腸癌、子富内膜癌などのMSI陽性の癌で高頻度に異常が見られるのみならず、これまでMSI陽性であっても標的遺伝子が不明であった膵癌においても異常を同定し、これらの腫瘍における発がんの標的遺伝子である可能性を示唆した。
4.ミスマッチ修復において主要な働きをになっているhMLH1はhMLH3、hPMS1、hPMS2の互いに相同性の見られる狭い領域と結合し機能を発揮していることを示した。

研究成果

• [文献書誌] Semba, S: "Frequent nuclear accumulation of b-catenin (CTNNB1) in human pituitary adenoma"Cancer. 91. 42-48 (2001)
• [文献書誌] Sun, C.: "Characterization of the mutations of the K-ras, p53, p16, and SMAD4 genes in 15 human pancreatic cancer cell lines"Oncol. Rep.. 8. 89-92 (2001)
• [文献書誌] Sakurada, K.: "RIZ, the retinoblastoma protein interacting zinc finger gene, is mutated in genetically unstable cancers of the pancreas, stomach, and colorectum"Genes Chromosomes Cancer. 30. 207-211 (2001)
• [文献書誌] Youssef, E.M.: "Human BAC contig covering the deleted region in pancreatic cancer at 12q21"DNA Seq.. 11. 541-546 (2001)
• [文献書誌] Makino, N.: "Isolation and characterization of the human gene homologous to the Drosophila Headcase (hdc) gene in chromosome bands 6q23-q24, a region of common deletion in human pancreatic cancer"DNA Seq.. 11. 547-553 (2001)
• [文献書誌] Inoue, H.: "Exclusion of SMAD4 mutation as an early genetic change in human pancreatic ductal adenocarcinoma"Genes Chromosomes Cancer. 31. 295-299 (2001)
• [文献書誌] Chen, Y.Z.: "A BAC-based STS-content map spanning a 35-megabase region of human chromosome 1p35-36"Genomics. 74. 55-70 (2001)
• [文献書誌] Kaneko, K.: "Analysis of the human pancreatic secretory trypsin inhibitor (PST1) gene mutations in Japanese patients with chronic pancreatitis"J. Hum. Genet.. 46. 293-297 (2001)
• [文献書誌] Kondo, E.: "The interacting domains of three MutL heterodimers in man : hMLH1 interacts with 36 homologous amino-acid residues within hMLH3, hPMS1, and hPMS2"Nucl. Acids Res.. 29. 1695-1702 (2001)
• [文献書誌] Kato, N.: "Germline mutation of the PTEN gene in a Japanese patient with Cowden's disease"Int. J. Oncol.. 18. 1017-1022 (2001)
• [文献書誌] Chen, Y.Z.: "Homozygous deletion in a neuroblastoma cell line defined by a high-density STS map spanning human chromosome band 1p36"Genes Chromosomes Cancer. 31. 326-332 (2001)
• [文献書誌] Ishii, S.: "Allelic loss of the NF1 gene in anal malignant melanoma in a patient with neurofibromatosis type 1"Int. J. Clin. Oncol.. 6. 201-204 (2001)
• [文献書誌] Lefter, L.P.: "Suppression of the tumorigenic phenotype by chromosome 18 transfer into pancreatic cancer cell lines"Genes Chromosomes Cancer. (in press).
• [文献書誌] Duda, D.G.: "Overexpression of the p53-inducibIe brain-specific angiogenesis inhibitor 1 suppresses efficiently tumor angiogenesis"Br. J. Cancer. (in press).