2002 年度実績報告書

ヒトがんの発生・進展における遺伝子異常の解明、ならびにがん診療への応用

研究課題

研究課題/領域番号	12213010
研究機関	東北大学
研究代表者	堀井明東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40249983)
研究分担者	砂村真琴東北大学, 医学部附属病院, 講師 (10201584) 八重樫伸生東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00241597)
キーワード	膵癌 / 遺伝子治療 / アデノウイルス / DUSP6 / MKP-3 / SMAD4 / 染色体18q / DNAミスマッチ修復異常 / 酵母two-hybrid
研究概要	膵癌における高頻度欠失領域のうち12q、17p、18qの欠失が予後不良と相関する。12qのDUSP6/MKP-3は膵癌において高頻度に発現が抑制されている。免疫染色では、このタンパクはKRASのルートの下流でERKに特異的に働くphosphataseで、免疫染色により、膵のdysplasiaでは発現の増強が見られるのに対し、浸潤癌では、発現が高度に抑制され、特に低分化型において顕著であった。アデノの系で膵癌細胞に導入するとアポトーシスが誘導され、膵癌の治療への応用の可能性が示唆された。さらに、マイクロアレイにより、DUSP6/MKP-3の導入後に発現が変化する遺伝子を複数同定しており、これらの遺伝子発現の変化の発癌への関与について検討を加えている。また、膵癌で初期から高頻度に欠失が見られる18qにおいて、これまでにSMAD4以外に癌抑制遺伝子の存在を示唆してきたが、膵癌株に正常18番染色体を導入すると、SMAD4の異常の有無に無関係に増殖抑制効果が見られ、さらに、転移抑制効果も見られた。DNAミスマッチ修復異常は発がんにおいて重要な役割を果たしているが、hMLH1の異常はHNPCCの最も多い原因である。この場合、ミスセンス変異の解釈が重要であり、簡便かつ確実に、希な多型であるのかpathogenicな変異であるのかを区別できる方法が必要である。yeastのtwo-hybrid法により検討し、false positiveが見られず、きわめて高感度に異常を検出でき、本方法が極めて優れていることを明らかにした。

研究成果
(13件)

すべてその他

すべて文献書誌 (13件)

[文献書誌] Furukawa, T., Sunamura, M., Horii, A., et al.: "Potential tumor suppressive pathway involving DUSP6/MKP-3 in pancreatic cancer"Am.J.Pathol.. (in press).
[文献書誌] Kondo, E., Horii, A., et al.: "Yeast two-hybrid assay provides a simple way to evaluate a vast majority of hMLH1 germline mutations"Cancer Res.. (in press).
[文献書誌] Kadota, M., Horii, A.et al.: "Loss of heterozygosity on chromosome 16p and 18q in anaplastic thyroid carcinoma"Oncol.Rep.. 10. 35-38 (2003)
[文献書誌] Hatada, I., Horii, A.et al.: "A microarray-based method for detecting methylated loci"J.Hum.Genet.. 47. 448-451 (2002)
[文献書誌] Lefter, L.P., Sunamura, M., Horii, A.et al.: "Suppression of the tumorigenic phenotype by chromosome 18transfer into pancreatic cancer cell lines"Genes Chromosomes Cancer. 27. 234-242 (2002)
[文献書誌] Yokoi, S., Horii, A.et al.: "A novel target gene, SKP2, within the 5p13 amplicon that is frequently detected in small cell lung cancers"Am.J.Pathol.. 161. 207-216 (2002)
[文献書誌] Duda, D.G., Sunamura, M., Horii, A.et al.: "Brain specific angiogenesis inhibitor 1 mediates the p53 inhibitory effect on tumor angiogenesis by the downregulation of collagenase expression"Br.J.Cancer. 86. 490-496 (2002)
[文献書誌] Sunamura, M., et al.: "Gene therapy for pancreatic cancer based on its genetic characterization"J.Hep.Bil.Pancreat.Surg.. 9. 32-38 (2002)
[文献書誌] Mikami, Y., Sunamura, M., et al.: "Peritoneal inflammatory cells in acute pancreatitis : Relationship of infiltration dynamics and cytokine production with severity of illness"Surgery. 132. 86-92 (2002)
[文献書誌] Hoshida, T., Sunamura, M., et al.: "Gene Therapy for pancreatic cancer using an adenovirus vector encoding soluble flt-1 vascular endothelial growth factor receptor"Pancreas. 25. 111-121 (2002)
[文献書誌] Oonuma, M., Sunamura, M.et al.: "Gene therapy for intraperitoneally disseminated pancreatic cancers by Escherichia coli Uracil Phosphoribosiltransferase (UPRT) gene mediated by restricted replication-competent adenoviral vectors"Int.J.Cancer. 102. 51-59 (2002)
[文献書誌] Kadowaki, M., Yaegashi, N.et al.: "Prediction of the effects of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy in uterine leiomyoma by contrast-enhanced magnetic resonance imaging sequences"Fertil.Steril.. 5. 1081-1082 (2002)
[文献書誌] Yokomizo, R., Yaegashi, N.et al.: "Erythropoietin and erythropoietin receptor expresiion in human endometrium throughout the menstrual cyst"Mol.Hum.Reproduct.. 8. 441-446 (2002)

2002 年度 実績報告書

ヒトがんの発生・進展における遺伝子異常の解明、ならびにがん診療への応用

研究代表者

堀井 明 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40249983)

研究成果

[文献書誌] Furukawa, T., Sunamura, M., Horii, A., et al.: "Potential tumor suppressive pathway involving DUSP6/MKP-3 in pancreatic cancer"Am.J.Pathol.. (in press).

[文献書誌] Kondo, E., Horii, A., et al.: "Yeast two-hybrid assay provides a simple way to evaluate a vast majority of hMLH1 germline mutations"Cancer Res.. (in press).

[文献書誌] Kadota, M., Horii, A.et al.: "Loss of heterozygosity on chromosome 16p and 18q in anaplastic thyroid carcinoma"Oncol.Rep.. 10. 35-38 (2003)

[文献書誌] Hatada, I., Horii, A.et al.: "A microarray-based method for detecting methylated loci"J.Hum.Genet.. 47. 448-451 (2002)

[文献書誌] Lefter, L.P., Sunamura, M., Horii, A.et al.: "Suppression of the tumorigenic phenotype by chromosome 18transfer into pancreatic cancer cell lines"Genes Chromosomes Cancer. 27. 234-242 (2002)

[文献書誌] Yokoi, S., Horii, A.et al.: "A novel target gene, SKP2, within the 5p13 amplicon that is frequently detected in small cell lung cancers"Am.J.Pathol.. 161. 207-216 (2002)

[文献書誌] Duda, D.G., Sunamura, M., Horii, A.et al.: "Brain specific angiogenesis inhibitor 1 mediates the p53 inhibitory effect on tumor angiogenesis by the downregulation of collagenase expression"Br.J.Cancer. 86. 490-496 (2002)

[文献書誌] Sunamura, M., et al.: "Gene therapy for pancreatic cancer based on its genetic characterization"J.Hep.Bil.Pancreat.Surg.. 9. 32-38 (2002)

[文献書誌] Mikami, Y., Sunamura, M., et al.: "Peritoneal inflammatory cells in acute pancreatitis : Relationship of infiltration dynamics and cytokine production with severity of illness"Surgery. 132. 86-92 (2002)

[文献書誌] Hoshida, T., Sunamura, M., et al.: "Gene Therapy for pancreatic cancer using an adenovirus vector encoding soluble flt-1 vascular endothelial growth factor receptor"Pancreas. 25. 111-121 (2002)

[文献書誌] Oonuma, M., Sunamura, M.et al.: "Gene therapy for intraperitoneally disseminated pancreatic cancers by Escherichia coli Uracil Phosphoribosiltransferase (UPRT) gene mediated by restricted replication-competent adenoviral vectors"Int.J.Cancer. 102. 51-59 (2002)

[文献書誌] Kadowaki, M., Yaegashi, N.et al.: "Prediction of the effects of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy in uterine leiomyoma by contrast-enhanced magnetic resonance imaging sequences"Fertil.Steril.. 5. 1081-1082 (2002)

[文献書誌] Yokomizo, R., Yaegashi, N.et al.: "Erythropoietin and erythropoietin receptor expresiion in human endometrium throughout the menstrual cyst"Mol.Hum.Reproduct.. 8. 441-446 (2002)

2002 年度実績報告書

堀井明東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40249983)