ヒトがんの発生・進展における遺伝子異常の解明、ならびにがん診療への応用

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213010
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 堀井 明 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40249983)
• 研究分担者: 八重樫 伸生 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00241597) ; 砂村 真琴 東北大学, 病院・講師 (10201584)
• キーワード: 膵癌 / DUSP6 / AURKA / RNAi / マイクロアレイ / 悪性黒色腫 / BRAF / Wnt

研究概要

膵癌における12qの候補癌抑制遺伝子DUSP6は、高頻度に発現抑制が見られたが、その機序としてepigeneticな機構が関わっていた。
膵癌細胞株のうち、12番染色体の欠失したものと欠失していないものに正常12番染色体を移入したところ、in vivoで増殖抑制効果が見られた。12番染色体移入後も、DUSP6の発現は低く、移入染色体に対してもepigeneticな発現抑制機構が働いているものと考えられた。また、これ以外に候補癌抑制遺伝子が存在することが示唆されるため、マイクロアレイ解析により、発現の変化する遺伝子のスクリーニングを行い、発癌、進展に関与する可能性のある遺伝子について解析を加えている。
膵癌で高頻度にコピー数の増加が見られる20qに位置するAURKAは膵がんにおいて発現が亢進していた。RNAi法により遺伝子機能を抑制すると、細胞増殖抑制効果、G2 arrest、アポトーシスの誘導が見られた。さらにtaxaneを併用することにより、相乗的抗腫瘍効果が見られた。
日本人と欧米人では悪性黒色腫におけるBRAF遺伝子の変異の頻度が異なるが、これが人種による組織型の頻度の違いによるものである可能性を示した。
下垂体腺腫ではbetaカテニンの異常集積が非常に高頻度に生じているが、遺伝子異常は低頻度である。また、Wntの経路に関わる遺伝子APC、AXIN1、GSK3B、ICAT遺伝子についても調べたが異常は見られず、これ以外の機序がかかわっている可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct progression pathways involving the dysfunction of DUSP6/MKP-3 in pancreatic intraepithelial neoplasia and intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pancreas. (2005)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Fujisaki R, Yoshida Y, Kanai N, Sunamura M, Abe T, Takeda K, Matsuno S, Horii A.
  • 雑誌名: Mod Pathol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparative genomic hybridization and mutation analyses of sporadic schwannomas. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Hashimoto S, Fukushige S, Ohmori H, Horii A.
  • 雑誌名: J Neuro-Oncol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Infrequent mutation of APC, AXIN1,and GSK3B in human pituitary adenomas with abnormal accumulation of CTNINB1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sun C, Yamato T, Kondo E, Furukawa T, Ikeda H, Horii A.
  • 雑誌名: J Neuro-Oncol (in press)
• [雑誌論文] RNA interference targeting aurora kinase A suppresses tumor growth and enhances the taxane chemosensitivity in human pancreatic cancer cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hata T, Furukawa T, Sunamura M, Egawa S, Motoi F, Ohmura N, Marumoto T, Saya H, Horii A.
  • 雑誌名: Cancer Res (in press)
• [雑誌論文] Abrogation of DUSP6 by hypermethylation in human pancreatic cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Xu S, Furukawa T, Kanai N, Sunamura M, Horii A.
  • 雑誌名: J Hum Genet (in press)
• [雑誌論文] The thymine DNA glycosylase MBD4 represses transcription and associated with methylated p16^<INK4a> and MLH1 genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo E, Gu Z, Horii A, Fukushige S.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol (in press)
• [雑誌論文] The role of chromosome 18 abnormalities in the progression of pancreatic adenocarcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sunamura M, Lefter LP, Duda DG, Morita R, Inoue H, Yokoyama T, Yatsuoka T, Abe T, Egawa S, Furukawa T, Fukushige S, Oshimura M, Horii A, Matsuno S.
  • 雑誌名: Pancreas 28 ページ: 311-316
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TU12B1-TY, a novel gene in the region at 12q22-q23.1 frequently deleted in pancreatic cancer, shows reduced expression in pancreatic cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yatsuoka T, Furukawa T, Sunamura M, Matsuno S, Horii A.
  • 雑誌名: Oncol Rep 12 ページ: 1263-1268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DSCP1,a novel TP53-inducible gene, is upregulated by strong genotoxic stresses and its overexpression inhibits tumor cell growth in vitro. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hata T, Ogawa T, Yokoyama T, Fukushige S, Horii A, Furukawa T.
  • 雑誌名: Int J Oncol 24 ページ: 513-520
• [雑誌論文] A new assay using surface plasmon resonance (SPR) to determine binding of Lactobacillus acidophilus group to human colonic mucin (2004)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Fujitani K, Kawai Y, Kitazawa H, Horii A, Shiiba K, Saito K, Saito T.
  • 雑誌名: Biosci Biotecnnol Biochem 68 ページ: 1004-1010
• [雑誌論文] Molecular pathology of pancreatic cancer : In quest of tumor suppressor genes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Horii A.
  • 雑誌名: Pancreas 28 ページ: 253-256
• [雑誌論文] BRAF point mutations in primary malignant melanoma show different prevalences by subtype. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Niu C, Makino R, Kudo C, Sun C, Watanabe H, Matsunaga J, Takahashi K, Tagami H, Aiba S, Horii A.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 123 ページ: 177-183
• [雑誌論文] Functional Analysis of chromosome 18 in pancreatic cancer : strong evidence for new tumour suppressor genes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Lefter LP, Sunamura M, Furukawa T, Yatsuoka T, Abe H, Inoue H, Abe T, Egawa S, Miura K, Morita R, Horii A, Matsuno S.
  • 雑誌名: Asian J Surg 27 ページ: 85-92
• [雑誌論文] Chromosome 12,frequently deleted in human pancreatic cancer, may encode a tumor suppressor gene that suppresses angiogenesis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka S, Sunamura M, Furukawa T, Sun L, Lefter LP, Abe T, Yatsuoka T, Fujimura H, Shibuya E, Kotobuki N, Oshimura M, Sakurada A, Sato M, Kondo T, Matsuno S, Horii A.
  • 雑誌名: Lab Invest 84 ページ: 1339-1351
• [雑誌論文] Infrequent somatic mutations of the ICAT gene in various human cancers with frequent 1p-LOH and/or abnormal nuclear accumulation of β-catenin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imai M, Nakamura T, Akiyama T, Horii A.
  • 雑誌名: Oncol Rep 12 ページ: 1099-1103
• [雑誌論文] Screening for functional tumor suppressor activity in pancreatic cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Lefter L, Scripcaru V, Sunamura M, Furukawa T, Matsuno S, Oshimura M, Drug V, Dragomir C, Horii A.
  • 雑誌名: Rom J Gastroenterol 13 ページ: 195-201
• [図書] The Role of DUSP6/MKP-3 in Pancreatic Carcinoma In : Hayat MA (ed.) Handbook of immunohistochemistry and in situ hybridization of human carcinomas, volume 3: Molecular genetics, liver carcinoma, and pancreatic carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Horii A.
  • 出版者: Elsevier (USA), Philadelphia, PA (in press)