GATA-1ノックダウンマウスにおける白血病発症機構の解明

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213018
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 高橋 智 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (50271896)
• キーワード: ジーンターゲティング / トランスジェニック / GATA-1 / 血球分化 / 転写因子

研究概要

1)白血病細胞の株化:これまでの研究から、GATA-1.05ヘテロマウスに発症した白血病細胞の70%はヌードマウスに移植可能であった。そこで、白血病細胞をヌードマウスに移植し、白血病細胞を継代することにより細胞株を樹立した。
2)DNAアレイを用いた白血病化責任候補遺伝子の探索:樹立した白血病細胞株よりmRNAを抽出し、cDNAプローブを作製してDNAアレイ実験を行い、白血病化の責任遺伝子を探索した。その結果、Bcl-XLとc-Mybに変動が見られることが明かとなった。
3)白血病化責任遺伝子の個体内での機能評価:GATA-1のタンパク質量減少が、GATA-1ノックダウンマウスにおける白血病発症の原因であることを明らかにするために、生理的なGATA-1の発現を再現できるGATA-1遺伝子発現制御領域を用いてGATA-1、-2および-3cDNAを発現するトランスジェニックマウスを複数ライン作製し、それらのマウスとの交配によって赤血球の分化異常および白血病化が阻止されるかどうかを検討した。その結果、GATA-1cDNAを発現するトランスジェニックマウスによって、GATA-1ノックダウンに認められた赤血球分化異常によるノックダウンオスマウスの胎生致死は完全にレスキューされ、さらにノックダウンヘテロメスマウスに見られた白血病の発症も完全に抑制された。以上の事から、GATA-1タンパク質量が白血病発症の直接的な原因であることが明かとなった。

研究成果

• [文献書誌] Nishimura S, et al: "A GATA box in the GATA-1 gene hematopoitic enhancer is a critical element in the network of GATA factors and sites that regulate the GATA-1 gene."Mol.Cell.Biol.. 20. 713-723 (2000)
• [文献書誌] Azuma A, et al: "E-selectin plays an essential role in Bleomycin-induced lung fibrosis in mice."Thorax. 55. 117-152 (2000)
• [文献書誌] Ishii T, et al: "Induction of murine intestinal and hepatic peroxiredoxin MSP23 by dietary butylated hydroxyanisol."Carcinogenesis. 21. 1013-1016 (2000)
• [文献書誌] Ishii T, et al: "Transcription factor Nrf2 coordinately regulates oxidative stress-inducible genes responsible for the electrophile counterattack response."J.Biol.Chem.,. 275. 16023-16029 (2000)
• [文献書誌] Takahashi S, et al: "GATA factor transgene under GATA-1 locus control rescue germ line GATA-1 mutant deficiencies."Blood.. 96. 910-916 (2000)
• [文献書誌] Kajihara M, et al.: "Isolation, characterization and expression analysis of zebrafish large Mafs."J.Biochem.. 129. 139-146 (2000)