免疫アジュバンドによるTh1活性化と抗腫瘍免疫増強

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213025
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高津 聖志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107055)
• 研究分担者: 刈米 アイ 東京大学, 医科学研究所, 教務職員 (50114450) ; 田村 敏生 東京大学, 医科学研究所, 助手 (40291306)
• キーワード: CLT / CpG DNA / TCRVβ11 / 結核菌 / α抗原 / ヘルパーT細胞 / ペプチド-25 / IFNγ

研究概要

本研究は、結核菌α抗原由来Peptide-25の選択的Th1細胞活性化誘導による抗腫瘍免疫反応の増強機構を明らかにすることを研究目的としている。平成14年度迄の研究成果に基づき、本年度はPeptide-25特異的TCR transgenic(Tg)マウスを作出し、Peptide-25によるTh1細胞活性化機構の解析、Peptide-25による腫瘍特異的細胞傷害性T細胞(CTL)の生成と活性化の増強効果を検討した。その結果、(1)我々の作出したTCRVα4Vβ11 Tgマウスは正常に生まれ、T細胞数、胸腺におけるT細胞の発生や分化、末梢T細胞数や機能に異常を示さなかった。(2)TCR-Tgマウスの脾臓由来ナイーブT細胞を抗原提示細胞(APC)存在下にPeptide-25で刺激するとTh1細胞への分化のみが誘導された。この分化はIFN-γ、IL-12、IL-18に依存しないこと、副刺激分子相互作用が存在しなくても誘導されることを見出した。以上より、Peptide-25/I-A^bとTCRの会合によってTh1細胞への分化が規定される可能性が示唆された。(3)OVAを腫瘍抗原モデルとして用いPeptide-25と共にマウスに免疫した場合、OVA単独免疫よりもOVA特異的CTL誘導の増強が認められた。この効果はCD4^+T細胞、IFN-γ依存性であることが示唆された。樹状細胞をPeptide-25で処理してもI-A^b、CD40、CD86の発現増強は見られなかったことから、Peptide-25が直接APCを活性化する可能性は低いと考えている。以上のことから、Peptide-25は自身が強力なTh1反応を惹起し、他の抗原特異的免疫反応をTh1型へと誘導するTh1反応誘導型ヘルパーペプチドの効果を有しており、それを利用することにより腫瘍特異的CTLの活性を増強できることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Takaki S, Morita H, Tezuka Y, Takatsu K: "Enhanced hematopoiesis by hematopoietic stem cells lacking intracellular adaptor protein, Lnk"Journal of experimental medicine. 195. 151-160 (2002)
• [文献書誌] Ohtsuka, S., S.Takaki, M.Iseki, N.Nakagata, Kataoka, N.Yoshida, K.Takatsu, A.Yoshimura: "SH2-B is required for both male and female reproduction"Molecular and cellular biology. 22(9). 3066-3077 (2002)
• [文献書誌] Kaku H., Horikawa K., Obata Y., Kato I., Okamoto H., Sakaguchi N., Gerondakis S., Takatsu K.: "Nuclear Factor κB Is Required for CD38-Mediated Induction of the Germline Transcripts of γ1 in Murine B Lymphocyte"International immunology. 14(9). 1055-1064 (2002)
• [文献書誌] Takaki, S., Y.Tezuka, K.Sauer, C.Kubo, S-M.Kwon, E.Armstead, K.Nakao, M.Katsuki, R.M.Perimutter, K.Takatsu: "Impaired lymphopoiesis and altered B cell subpopulations in mice overexpressing Lnk adaptor protein"Journal of immunology. 170. 703-710 (2003)
• [文献書誌] Suzuki, H., Matsuda, S., Terauchi, Y., Fujiwara, M., Ohteki, T., Asano, T., Behrens, T.W., Kouro, T., Takatsu, K., Kadowaki, T., Koyasu: "PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor-mediated signal transduction"Nature immunology. (in press). (2003)
• [文献書誌] Takatsu, K., A.Kariyone: "Immunogenic peptide for the Th1 development"International immunology. (In press). (2003)