成人T細胞白血病の分子病態

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213057
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 松岡 雅雄 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (10244138)
• キーワード: 成人T細胞白血病 / ヒト細胞性白血病ウイルス / 白血病 / 発がん / メチル化 / p53

研究概要

ヒトT細胞白血病ウイルスI型(Human T-cell leukemia virus type I : HTLV-I)の感染から成人T細胞白血病(adult T-cell leukemia : ATL)の発症へ至る発がん過程ではHTLV-IによってコードされるTax蛋白質が重要な役割を果たしていると考えられているが腫瘍化機構におけるTaxの意義を明らかにするためにATL細胞株での解析を行った。ATL腫瘍細胞由来の細胞株(5株)では、p53の機能抑制が見られ、このうちTaxを産生していない3株では欠失、または変異によりp53蛋白質が存在していなかった。Tax産生細胞株ではp53蛋白質は正常に存在した。Tax非産生細胞株ではnon-sense mutation, deletionに加え5'側LTRの選択的メチル化によりTax産生性が障害されていた。以上の知見からATLの発がん過程にTax依存性、非依存性の時期が存在し+Taxが様々な原因で発現できなくなる段階ではTaxの機能を代償する細胞側遺伝子の変化が起こっていることが示唆された。ATL患者では免疫不全が存在し日和見感染症の合併が治療上の大きな問題点であるが、我々はHTLV-Iキャリア、ATL患者における免疫不全の原因としてナイーブTリンパ球の減少が存在しT-cell receptor excision circle(TREC)の測定から胸腺レベルにおけるナイーブTリンパ球の産生の障害が原因であることを明らかにした。さらに血中IL-7が、その代償作用として高値となっており、このIL-7は感染細胞や腫瘍細胞のアポトーシス抑制、増殖により腫瘍化機構にも関連していることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Yasunaga J-I: "Impaired production of naive T-lymphocytes in human T-cell leukemia virus type I infected individuals : its implications in the immunodeficient state"Blood. 97. 3177-3183 (2001)
• [文献書誌] Sakai T: "Missense mutation of interleukin 12 receptor b1 chain gene is associated with impaired cell mediated immunity against Mycobacterium Avium complex"Blood. 97. 2688-2694 (2001)
• [文献書誌] Okayama A: "Sequential change of viral markers in seroconverters with community acquired infection of human T-lymphotropic virus type 1"J. Infect. Dis.. 183. 1031-1037 (2001)
• [文献書誌] Kodama E-I: "4'-Ethynyl nucleoside analogs : potent inhibitors active against multi-drug-resistant HIV variants in vitro"Antimicrobial Antiviral Chemo. 45. 1539-1546 (2001)
• [文献書誌] Tamamura H: "Development of specific CXCR4 inhibitors possessing high selectivity indexes as well as complete stability in serum based on an anti-HIV peptide T140"Bioorg Med Chem Lett.. 11. 1897-1902 (2001)
• [文献書誌] Nosaka, K.: "Mechanism of hypercalcemia in adult T-cell leukemia : Overexpression of RANK ligand on adult T-cell leukemia"Blood. 99. 634-640 (2002)