発癌剤耐性DRHラットにおける多段階肝発癌の遺伝的抵抗性

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213068
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 日合 弘 京都大学, 医学研究科, 教授 (10073131)
• 研究分担者: 東 監 京都大学, 産業医科大学, 名誉教授 (30028386)
• キーワード: 発癌剤耐性 / DRHラット / 多段階肝発癌 / 遺伝的抵抗性

研究概要

化学発癌剤3-Me-DABをラットに連続投与すると、発癌剤により誘導されたGST-Pなどの解毒酵素を高発現した肝細胞群よりなる酵素変異フォーカス(EAF)が形成され、この内の少数から肝細胞癌が発生する。長期間3-Me-DAB投与により、発癌剤に対し著明な抵抗性を有するDRH系ラットを作出した。このラットでは発癌剤を投与しても酵素変異フォーカスの形成は低く、発癌も強く抑制されていた.この抵抗性は遺伝的に優性である。(DRHxF344)F2 ratに3-Me-DABを7あるいは20週間投与したのち、肝発癌に関するさまざまなパラメーターを計測し、その相互関係をみた。7週間投与群では、第一染色体遠位部にGST-P、EAFサイズ、数、面積などについて有意度QTLピークを、第4染色体中節にもピークを検出し、それぞれDrh1、Drh2と命名した。つまり発癌剤によるGST-P誘導とGST-P陽性細胞によるEAFの形成、その増大についてはDRH
3-Me-DABを20週間投与すると感受性F344系では全例に発癌をみ、DRHでは発癌がない(DRHxF344)F2ラットに同様処置を行い、癌結節数、サイズ、GST-P、GGTのmRNA、ODC活性などを定量し、上記と同様の遺伝的解析を行った.その結果、第1染色体にはGST-Pのピークが観察されたが、このピークはmRNAレベルのみに相関しており、腫瘍のサイズ、数などには関連がなかった.従ってこれは正常肝部のGST-Pを反映しているものとみなされた.これに対し、第4染色体では腫瘍のサイズを抑制するQTLが検出された.これらはいずれも前癌病変パラメーターについてのQTLの一部と対応するマップ位置を占めていた。

研究成果

• [文献書誌] Konishi,Y.,Hiai,H.Higashi,K.: "Genetic resistance to chemical carcinogen-induced preneoplastic hepatic lesions in DRH strain rats."Cancer Res.. 60. 2876-2881 (2000)
• [文献書誌] Kakehi,Y.,Ogawa,O.,Hiai,H.: "Allelic imbalances on chromosome 20 in human transitional cell carcinoma."Jpn.J.Cancer Res.. 91. 499-503 (2000)
• [文献書誌] Toyokuni,S.,Tanaka,T.,Hiai,H.: "Overexpression of the hOGG1 gene and high 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OhdG) lyase activity in human colorectal carcinoma ; regulation mechanism of the 8OhdG level in DNA."Clin. Cancer Res.. 6. 1394-1400 (2000)
• [文献書誌] Iwasa,Y.,Hiai,H.,Toyokuni,S.: "Expression of stress-response and cell proliferation genes in renal cell carcinom, a induced by oxidative stress."Amer.J.Pathol.. 156. 2149-2157 (2000)
• [文献書誌] Higashi,K.,Yan,Y.,Hiai,H.: "Investigation of possible involvement of several genes related to development of hepatocarcinogenesis in rats."J.UOEH. 22. 119-132 (2000)
• [文献書誌] Hiai,H.Abujiang,P.,Nishimura,M.: "Polygenic resistance to mouse pulmonary adenomas."Exp.Lung Res.. 26. 617-625 (2000)