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ヌクレオチド除去修復(NER)やミスマッチ修復(MMR)はそれぞれDNA損傷や複製エラーを修復するDNA修復機構で、これらに異常を持つ高発癌性遺伝疾患として、それぞれ色素性乾皮症(XP)や遺伝性非腺腫性大腸癌(HNPCC)が知られている。本研究の目的は、NERとMMR欠損マウスを用いて、DNA修復欠損個体における紫外線誘発皮膚発癌の分子病態を解析すると同時に、紫外線のDNA損傷に対する生体の応答においてDNA修復機構がどんな役割を果たしているかを探ることにある。これまで、得られた結果は以下のものである。1)NER欠損個体における紫外線誘発突然変異を詳細に解析するため、rpsL遺伝子を導入したトランスジェニックマウスとXPA遺伝子欠損マウス(XPAマウス)のハイブリッドマウスを用いて、紫外線照射後の皮膚上皮におけるrpsL遺伝子上の突然変異の頻度およびスペクトラムの解析を行った。野生型に較べXPAマウスでは低線量の紫外線で突然変異頻度が高くなり、タンデムCC->TTトランジションが高頻度に見られた。2)XPAマウス由来の皮膚癌細胞株で、XPAマウスの非癌細胞のものに較べ、紫外線に対して抵抗性を示すことを見出し、この紫外線抵抗性の獲得が発癌に重要な役割を果たしているのではないかと考えている。MMR能の欠損がこの紫外線抵抗性に関与しているかどうか調べるため、MMR関連蛋白であるMSH2とXPAのダブル欠損マウスを作成し、紫外線感受性を調べた。MSH2(-/-)XPA(-/-)細胞は、MSH(+/+)XPA(-/-)細胞に較べて紫外線抵抗性を示し、紫外線抵抗性の獲得にMMR能の欠損が関与していることが示唆された。3)我々はXPAマウスの皮膚癌細胞でDermo-1が強発現しているのを見出している。この発現の癌化における意義を探るため、皮膚上細胞にDermo-1が発現している細胞株を作成して、紫外線に対する生存率を調べ、ヌードマウスを用いた腫瘍原性の解析を行っているが、この遺伝子の発現が癌化に直接関与している証拠は得られていない。
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