腫瘍退縮に至る担がん宿主T細胞の腫瘍局所浸潤の分子機構

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213072
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 濱岡 利之 大阪大学, 医学研究科, 教授 (60028529)
• 研究分担者: 小野 史郎 大阪大学, 医学研究科, 助教授 (80127208) ; 藤原 大美 大阪大学, 医学研究科, 助教授 (70116094)
• キーワード: 担癌 / 浸潤 / IL-12 / IFN-γ / STAT4 / ケモカイン / CCR5 / 接着

研究概要

担癌宿主で腫瘍特異的T細胞応答が検出されても、腫瘍が退縮するとは限らない。我々はIL-12の担癌宿主への投与による腫瘍の拒絶には、IL-12で刺激された抗腫瘍T細胞の腫瘍局所への動員が不可欠である事、またIFN-γ欠損マウスではIL-12の治療効果は認められない事、一方正常T細胞をT細胞抗原受容体の刺激で活性化するとIL-12レセプターが誘導され、引き続くIL-12刺激でケモカインレセプターCCR5が高レベルに誘導される事を報告している。本年度は、CCR5誘導の分子機構及びIL-12の抗腫瘍効果発現に於けるCCR5の役割を解析し以下の知見を得た。
(1)IL-12のCCR5発現誘導の分子機構:IFN-γ欠損或いはSTAT4欠損マウスの活性化T細胞を用いたin vitroの実験で、T細胞のCCR5発現誘導にSTAT4は必要不可欠であり、その役割はIFN-γを供給しても代償できない事、またIFN-γはSTAT4存在下においてのみCCR5の誘導を増強する事が示された。更に、正常活性化T細胞でCCR5からのシグナルはLFA-1/ICAM-1を介した細胞接着を促進する事も確かめられた。
(2)IL-12によるT細胞の腫瘍内浸潤に果たすCCR5の役割:1)IL-12奏効腫瘍系に於て、IL-12治療により担癌マウス脾臓T細胞にCCR5 mRNAの発現が誘導され、又腫瘍塊ではCCR5のリガンドであるMIP-1α/MIP-1βのmRNA発現が増強した。2)IL-12治療マウスの腫瘍塊から単離したT細胞はCCR5を発現していた。3)IL-12刺激を受けた担癌マウスT細胞の腫瘍塊への浸潤は、抗CCR5抗体により抑制された。4)IL-12治療に併行してCCR5阻害剤を投与した所、腫瘍拒絶が阻止された。即ち、IL-12によるT細胞の局所浸潤に、CCR5は重要な機能を発揮している事が示された。

研究成果

• [文献書誌] Iwasaki, M.: "A mandatory role for STAT4 in IL-12 induction of mouse T cell CCR5"J.Immunol.. 167. 6877-6883 (2001)
• [文献書誌] Nakajima, C.: "A role of interferon-γ(IFN-γ) in tumor immunity : T cells with the capacity to reject tumor cells are generated but fail to migrate to tumor sites in IFN-γ-deficient mice"Cancer Res.. 61. 3399-3405 (2001)
• [文献書誌] Yang, Y.-F.: "IL-12 as well as IL-2 upregulates CCR5 expression on T cell receptor-triggered human CD4^+ and CD8^+ T Cells"J.Clin.Immunol.. 21. 116-125 (2001)
• [文献書誌] Mukai, T.: "IL-12 plays a pivotal role in LFA-1-mediated T cell adhesiveness via upregulation of CCR5 expression"J.Leukocyte Biol.. 70. 422-430 (2001)
• [文献書誌] Nakahira, M.: "An absolute requirement for STAT4 and a role for IFN-γ as an amplifying factor in IL-12 induction of the functional IL-18 receptor complex"J.Immunol.. 167. 1306-1312 (2001)
• [文献書誌] Nakajima, C.: "Induction of the chemokine receptor CXCR3 on TCR-stimulated T cells : Dependence on the relase from persisitent TCR-triggering and requirement for IFN-γ stimulation"Eur.J.Immunol.. (in press). (2002)