遺伝的発がん高リスクグループの遺伝的素因に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213084
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 清水 憲二 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10037286)
• 研究分担者: 堺 明子 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (60205698) ; 松原 長秀 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (70314672) ; 大内田 守 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80213635) ; 伊藤 佐智夫 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (30335624)
• キーワード: 発がん高リスク遺伝子 / がん体質遺伝 / 遺伝的多型 / ミスセンス1塩基多型 / ms-SNP / DNA修復遺伝子 / オッズ比

研究概要

本研究ではいわゆる「がん体質遺伝」の実体を追究するために、がん関連候補遺伝子のミスセンス1塩基多型(ms-SNP)を広汎に検索している。これまでに計80遺伝子で117箇所のms-SNP候補を特定し、今年度は計29遺伝子の候補ms-SNPについて210例の健常人検体及び166例のインフォームドコンセントを得たがん患者のDNAを用いてそれらのアレル分布を解析した。方法としては、各検体のDNAから目的のエクソンを含む領域をPCR増幅し、SNP部位の塩基置換をRFLP法またはその変法等を用いて検出した。本年度は発がんのリスクと連関する3種の新しいms-SNPを発見することができた。従って、前年度までの結果と合わせ、統計学的に有意な新しいリスク関連ms-SNPを計10種同定したことになる(特許出願準備中)。既知のp53第72コドンのms-SNPを含めたこれら11種は、肺がんと頭頸部がんでは高リスクSNPが8種(オッズ比;1.91〜18)と保護的SNPが3種(オッズ比;0.18〜0.49)で、DNAの修復/複製(6種)、がん抑制(3種)及び染色体分配(2種)に関与する遺伝子群であった。興味深いことに、これらの多くは高リスク遺伝子型ががんの種類によって異なっていた。個々の検体毎にこれらのms-SNPの重複(累積オッズ比)を検討した結果、肺腺がんの高リスク遺伝子型が2種以上重複し、かつ保護的SNPを持たないために累積オッズ比が5.8以上を示す人は、健常人では約5%であったが、肺腺がん患者では約30%に達した(P=0.000021)。この範疇に入る人は本邦で約700万人存在すると推計される。
このように、本研究で明らかになった発がんの高リスクms-SNPは、確かに実際の発がんリスクの遺伝的背景となっていることが強く示唆された。以上の結果は特許出願準備中なので、遺伝子名等については割愛した。

研究成果

• [文献書誌] Toyooka, S., ほか: "Smoke exposure, histologic type and geography-related differences in the methylation profiles of non-small cell lung cancer"Int.J.Cancer. 103. 153-160 (2003)
• [文献書誌] Beder, LB., ほか: "Genome-wide analyses on loss of heterozygosity in head and neck squamous cell carcinomas"Lab.Invest. 99. 99-105 (2003)
• [文献書誌] Uenaka, A., ほか: "Cryptic CTL epitope on a murine sarcoma Meth A generated by exon extension as a novel mechanism"J.Immun. 170. 4862-4868 (2003)
• [文献書誌] Toyooka, S., ほか: "Detection of codon 61 point mutations of the K-ras gene in lung and colorectal cancers by enriched PCR"Oncology Rep. 10. 1455-1459 (2003)
• [文献書誌] Morimoto, Y., ほか: "Splicing isoform of SYT-SSX fusion protein accelerates transcriptional activity and cell proliferation"Cancer Letters. 199. 35-43 (2003)
• [文献書誌] Ohtsuka, Y., ほか: "Paroxysmal movement disorders in severe myoclonic epilepsy in infancy"Brain & Development. 25. 401-405 (2003)
• [文献書誌] Nagasaka, T., ほか: "Hypermethylation of O_6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter may predict nonrecurrence after chemotherapy in colorectal cancer cases"Clin.Cancer Res. 9. 5306-5312 (2003)
• [文献書誌] Koyama, M., ほか: "Activated proliferation of B-cell lymphomas/leukemias with the SHP1 gene silencing by aberrant CpG methylation"Lab.Invest. 83. 1849-1858 (2003)
• [文献書誌] Morimoto, Y., ほか: "Single nucleotide polymorphism in fibroblast growth factor receptor 4 at codon 388 is associated with prognosis in high-grade soft tissue sarcoma"Cancer. 98. 2245-2250 (2003)
• [文献書誌] Kawai, A., ほか: "Establishment and characterization of a biphasic synovial sarcoma cell line, SYO-1"Cancer Letters. 204. 105-113 (2004)
• [文献書誌] Kambara, T., ほか: "Allelic loss of a common microsatellite marker Myc L1 : a useful prognostic factor of poor outcomes in colorectal cancer"Clin.Cancer Res. (印刷中). (2004)