高発がん性遺伝病の原因遺伝子NBS1の機能解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213087
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小松 賢志 京都大学, 放射線生物研究センター, 教授 (80124577)
• 研究分担者: 坂本 修一 京都大学, 放射線生物研究センター, 助手 (60346070)
• キーワード: NBS1 / DNA二重鎖切断 / 放射線 / 染色体異常 / ATM / BRCA1 / 相同組換え / テロメア

研究概要

ナイミーヘン症候群(NBS)は高発がん性や電離放射線高感受性そして染色体不安定性を特徴とするヒト劣性遺伝病である。歴史的には毛細血管拡張性運動失調症(A-T)のバリアントとして分類されてきた経緯がある。我々がクローニングした原因遺伝子NBS1は、DNA二重鎖切断発生後にその蛋白のN末側でクロマチンと結合して損傷部位にフォーカスを形成するが、C末側もBRCA1との結合やSMC1のリン酸化に必須であり、N末側ならびにC末側のいずれのドメインもDNA二重鎖切断による染色体異常誘発の抑制に必要である。これらの損傷応答でのNBS1はA-T責任蛋白のATM依存性にフォーカス形成ならびにゲノム安定化に機能するが、テロメアではNBS1はATM非依存的にフォーカスを形成することがテロメア結合蛋白TFF2の抗体を用いた免疫共沈法から確認できた。このことから、NBS1は2通りの損傷応答が可能であり、特に損傷が少ない場合にNBS1はゲノム安定化に重要であることが示唆された。また、DNA二重鎖切断の初期応答には家族性乳癌の原因遺伝子BRCA2とNBS1の結合、そして染色体構造維持の蛋白SMC1のリン酸化も重要であることが示された。この結果、NBS1の欠失が相同組換えの有意な低下をもたらすことを患者細胞を用いたDR-GFP法で確認した。

研究成果

• [文献書誌] W.Cheng, G.Kobbe, P.Opreako, L.Arthur, K.komatsu, M.Sidman, J.Carney, V.Bohr: "Functional Link Between Werner Syndrome protein and the Mrell complex via Nbs1"Journal Biological Chemistry. (in press). (2004)
• [文献書誌] J.Kobayashi, A.Antoccia, H.Tauchi, K.Komatsu: "Nbs1 and its Functional Role in the DNA Damage Response."DNA Repair. (in press). (2004)
• [文献書誌] S.Matsuura, J.Kobayashi, H.Tauchi, K.Komatsu: "Nijmegen breakage syndrome and DNA double strand break repair by NBS1 complex."Advance in Biophysics. (in press). (2003)
• [文献書誌] F.Watanabe, K.Skinohara, H.teraoka, K.Komatsu, K.Tatsumi, F.Suzuki, T.Imai, M.Sagara, H.Thuji, T.Ogiu: "Involvement of DNA-dependent protein kinase in down-regulation of cell cycle progression."International Journal of Biochemical Cell Biology. 35. 432-440 (2003)
• [文献書誌] 中村麻子, 大羽玲子, 小松賢志: "DNA二重鎖切断によって生じるヒストンH2AXのリン酸化"遺伝子医学. 7. 367-373 (2003)
• [文献書誌] 坂本修一, 小松賢志: "ナイミーヘン染色体不安定症候群と発がん"医学のあゆみ. 208. 858-862 (2004)