| 研究課題/領域番号 |
12213132
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 藤田保健衛生大学 |
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研究代表者 |
原田 信広 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (00189705)
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| 研究分担者 |
本田 伸一郎 藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (40257639)
内海 俊明 藤田保健衛生大学, 医学部, 助教授 (10176711)
林 慎一 埼玉県立がんセンター, 研究室・主任研究員 (60144862)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2004
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| キーワード | エストロゲン / アロマターゼ / ステロイドサルファターゼ / cyp1B1 / エストロゲン硫酸転移酵素 / 蛍光プローブ / 乳癌 / アロマターゼ欠損マウス |
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| 研究概要 |
乳癌組織内におけるエストロゲン動態、特にエストロゲンの産生系及び情報伝達系に関与する9種のエストロゲン関連酵素群の発現レベルと臨床病理学的な諸因子、予後因子との相関関係を調べ、ErbB2、アロマターゼ、ステロイドサルファターゼの強発現は予後不良、逆にERα及びサイクリンD2の強発現は予後良好であり、これらが乳癌の予後因子として機能することが明らかにした。さらにエストロゲンによる発癌機構を解析するためにin vivo発癌実験を行なった。化学発癌剤DMBAは高頻度に野生型マウスに腫瘍を発生させたが、アロマターゼ欠損マウスでは腫瘍発生は稀であった。cyp1B1遺伝子導入マウスはエストラジオール投与により高頻度に悪性腫瘍が発生し、エストロゲンがcyp1B1により代謝活性化されて癌化に関わっていることが強く示唆された。また蛍光プローブGFPを使用した細胞生物学的解析により癌増殖・進展における癌細胞-間質細胞間相互作用によるエストロゲンシグナル活性化能とそれぞれの臨床病理学的なデータとの関連性について検討し、患者間での多様な活性化能及びアロマターゼ治療薬に対する奏功性の差を見出した。この結果は間質細胞によるエストロゲンシグナルを我々が開発したカスタムアレイ解析によっても支持された。最後に癌細胞内のエストロゲン代謝動態と発癌感受性及び抗癌剤感受性について、種々のエストロゲン代謝動態を示す癌細胞株を用いた解析を行なった。その結果、癌細胞へのエストロゲン供給にはアロマターゼによる直接的合成以外にステロイドサルファターゼによる間接的合成も重要は役割を担っており、この逆反応を触媒するエストロゲン硫酸転移酵素によるがん化防御に関与の可能性及びステロイドサルファターゼ阻害剤が抗癌剤と機能し得る可能性が示された。
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