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発がんは細胞増殖に関わる遺伝子の変異によってひき起こされるが、遺伝子突然変異の制御にはDNA修復とアポトーシスの2つの過程が関与していると考えられる。これら2つの過程を制御することによって発がんの頻度をコントロールすることができるかどうかを、それぞれの過程に関与する遺伝子を欠くマウスを作製し、さらにそれらのマウスの肺の組織から分離して樹立した細胞株を用いて検討した。アルキル化剤によるDNA傷(O^6-メチルグアニン)の修復酵素を欠くMgmt^<-/->マウスはMNUなどの化学物質による致死作用と発がん作用に共に高感受性を示すが、そのマウスにさらにミスマッチ塩基を認識するタンパクMLH1の遺伝子Mlh1の欠損を導入すると上の2つの効果は分離できることがわかった。すなわちMgmt^<-/->Mlh1^<-/->マウスはアルキル化剤の発がん作用には高感受性を示すが、その致死作用には抵抗性となることがわかった。このような二重欠損マウスの肺の組織から細胞株を樹立しMNUなどのアルキル化剤に対する感受性を調べたところMgmt^<-/->Mlh1^<-/->細胞は野生株とほぼ同じレベルの高い抵抗性を示すことがわかった。その分子的機構を明らかにするとともに、それを化学物質の発がん性を調べる検出系として用いるべく検討を行っている。
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