疾患モデルによる多段階発がん研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213139
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 樋野 興夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (90127910)
• 研究分担者: 小林 敏之 財団法人癌研究会, 癌研究所・実験病理部, 研究員 (40260070)
• キーワード: TSC1遺伝子 / Eker rat / Nihon rat / Bhd遺伝子 / 遺伝性腎癌 / Niban遺伝子 / Erc遺伝子 / TSC2遺伝子

研究概要

1)Tsc2遺伝子欠失変異体を導入したTransgenic Eker ratの解析:Transgenic Ekerを用いてEker Phenotypeであるmutantホモ接合体の致死の回避、ヘテロ接合体の腎発がん抑制を確認する系を開発し(Human Molecular Genetics,11:2997-3006,2002)し、exon41が胎生致死に関与することを見出した。
本年度は、さらに、分子機構を明らかにした。具体的には、それらの領域とsignalling pathway (Akt-mTOR-S6K)との関連及びC端末領域(RGH)の発がんにおける意義について解明した。(樋野)
2)多段階発がん過程で特異的に発現してくる新規Niban遺伝子とErc遺伝子との機能解析:Erc遺伝子の発現制御機構の解明とNiban遺伝子の機能解析を行った。特にNiban遺伝子のストレス蛋白としての可能性を追求した。(樋野・小林)
3)Erc gene knockoutマウスの作製に成功し(ホモ接合体は生存可能)、発がん進展に及ぼすErc遺伝子の意義を個体レベルで明らかにするためにTsc2遺伝子KnockoutマウスおよびTsc1遺伝子knockoutマウスと交配した。(樋野)
4)新規Niban遺伝子機能解析の一貫として、knockoutマウスを作製した。(樋野・小林)
5)Nihonラットの原因遺伝子(新規がん抑制遺伝子)の同定に成功した。(樋野)

研究成果

• [文献書誌] Kobayashi T., Adachi H., Mitani H., Hirayama Y., Hino O.: "Toward chemotherapy for Tsc2-mutant renal tumor."Proc Japan Acad. 79. 22-25 (2003)
• [文献書誌] Hino O: "Hereditary renal carcinogenesis fitting Knudson's two-hit model : genotype, environment, and phenotype."Genes Chromosomes Cancer. 38. 357-367 (2003)
• [文献書誌] Hino O., Kobayashi T., Momose S., Kikuchi Y., Adachi H., Okimoto K.: "Renal carcinogenesis genotype, phenotype and dramatype."Cancer Sci. 94. 142-147 (2003)
• [文献書誌] Adachi H., Igawa M., Shiina H., Urakami S., Shigeno K., Hino O.: "Human bladder tumors with 2-hit mutations of tumor suppressor gene TSC 1 and decreased expression of p27."J Urol. 170. 601-604 (2003)
• [文献書誌] Okimoto K., Sakurai J., Kobayashi T., Mitani H., Hirayama Y., Nickerson M.L., Warren M.B., Zbar B., Schmidt L.S., Hino O.: "A germline insertion in the Birt-Hogg-Dube' (BHD) gene gives rise to the Nihon Rat model of inherited renal cancer."Proc Natl Acad Sci USA. 101. 2023-2027 (2004)
• [文献書誌] Adachi H., Majima S., Kon S., Kobayashi T., Kajino K., Mitani H., Shiina H., Igawa M., Hino O.: "The Niban gene is commonly expressed in renal tumors : A new candidate marker for renal carcinogenesis."Oncogene. (In press). (2004)