遺伝性乳癌関連遺伝子の単離とその機能解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213141
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• キーワード: 遺伝性乳癌 / BRCA2 / RFX4 / NTKL / DNA損傷

研究概要

遺伝性乳癌原因遺伝子BRCA1、BRCA2はゲノムの安定性維持に関与しており、その機能不全は遺伝子不安定性を生じ、最終的に細胞の癌化を引き起こす。しかし、これらの機能不全がゲノムの不安定化を引き起こす理由には依然として不明な点が多い。われわれは、BRCA2遺伝子にフォーカスを当て、その蛋白に結合する分子を同定することによって蛋白分子間の特異的結合を検出し、目的の分子によって担われる情報伝達の流れからBRCAの生理機能の追求を進めてきた。この過程においてTwo hybrid法により検出されたクローンの中に癌関連遺伝子の可能性が示唆される興味深いものが存在し、これらの全構造及び機能解析を行なった。(1)ヒト乳癌でエストロゲン受容体(ER)とRFX型DNA結合領域の融合遺伝子として報告されたRFX4の全容を解明した。RFX型DNA結合領域とのダイマー形成領域を持ち、他のRFX型転写因子との複合体形成を通して転写を抑制的に制御することが示唆された。(2)新規プロテインキナーゼ様遺伝子NTKLを単離した。NTKLはスプライシングバリアントが存在し、NTKL蛋白は細胞質に存在したが、スプライシングバリアントはM期において中心体への局在が観察され、NTKLが細胞周期によって異なる機能を担っている可能性が示唆された。
ゲノム不安定性と癌という観点から、発癌メカニズムにおけるDNA損傷修復機能を解析した。(3)DNA損傷におけるRad9、c-Ablチロシンキナーゼを介したアポトーシス誘導機構の解明を行った。(4)DNA損傷におけるJNK/SAPKカスケードの上流に位置するLynチロシンキナーゼとプロテインキナーゼCδの機能解析を行った。

研究成果

• [文献書誌] Morotomi-Yano, K., et al.: "Human regulatory factor X4 (RFX4) is a testis-specific dimeric DNA-binding protein that cooperates with other human RFX members"J. Biol. Chem.. 277. 836-842 (2002)
• [文献書誌] Kato, M., et al.: "Identification and characterization of the human protein kinase-like gene NTKL : mitosis-specific centrosomal localization of an alternatively"Genomics. 79. 760-767 (2002)
• [文献書誌] Imai, Y., et al.: "C421A polymorphism in the human breast cancer resistance protein gene is associated with low expression of Q141K protein and low-level drug"Mol. Cancer Therapeutics. 1. 611-616 (2002)
• [文献書誌] Kokudo, N., et al.: "Genetic and histological assessment of surgical margins in resected liver metastases from colorectal carcinoma"Arch Surg.. 137. 833-840 (2002)
• [文献書誌] Yoshida, K., et al.: "Activation of SAPK/JNK Signaling by Protein Kinase C in Response to DNA Damage"J. Biol. Chem.. 277. 48372-48378 (2002)
• [文献書誌] Yoshida, K., et al.: "Protein kinase Cδ is responsible for constitutive and DNA damage-induced phosphorylation of Rad9"EMBO J.. (In press).