環境中の発がん物質特異的な遺伝子変異に関する研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213151
• 研究機関: 国立がんセンター
• 研究代表者: 中釜 斉 国立がんセンター, 研究所・生化学部, 部長 (30198030)
• 研究分担者: 祖母井 庸之 国立がんセンター, 研究所・生化学部, 主任研究官 (10311416) ; 落合 雅子 国立がんセンター, 研究所・生化学部, 主任研究官 (90150200)
• キーワード: heterocyclic amines / PhIP / Colon carcinogenesis / ACF / Apc / methylation / gene expression profile / cancer susceptibility

研究概要

加熱した魚肉食品中に含まれる変異原・がん原物質ヘテロサイクリックアミンの1つである2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine(PhIP)によりラットに誘発される腫瘍のうち、大腸がん及びその前がん病変であるACFに注目し、ACFを組織学的異型度の程度により分類し、誘発される遺伝子変異を明らかにすることを目的とした。このことにより、がん化する可能性のあるACFの組織学的特徴や発がんの初期過程における遺伝子変化を明らかにでき、ヒト大腸発がんの初期病変を解明するための基礎的資料を提供できると考える。PhIPの400ppm含有飼料の短期間欠投与と高脂肪食との組み合わせにより、従来の長期連続投与法の約1/10〜1/20の総PhIP投与量で、ラットに効率よく大腸がんを誘発できることが判った。誘発された全ての大腸腫瘍と、異常陰窩(ACF)全体の約80%にあたるACFについて組織学的および遺伝的解析を行った結果、異型ACFから大腸腫瘍への連続的進展を示唆する結果が得られた。これらの大腸腫瘍においては、プロモーターのメチル化に依存しないApc遺伝子の発現低下が、β-cateninを介したWntシグナル経路の活性化に重要な役割を果たしていることが判った。さらに、誘発された大腸腫瘍および非腫瘍部正常大腸粘膜における網羅的な遺伝子発現解析の結果、発がん高感受性系統のF344ラットと低感受性系統のACIラット間で発現遺伝子のプロファイルに有意な差を認めた。大腸発がん低感受性系統であるACIラットにおけるDNA損傷修復関連遺伝子の高発現や、高感受性系統であるF344ラットにおいて、大腸発がんに重要な働きをするPPARγのシグナル経路の活性化に関わる遺伝子の高発現などが見いだされた。これら遺伝子の発現量の違いが両系統におけるPhIP誘発大腸発がんの感受性に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Nakagama H, et al.: "A rat colon cancer model induced by 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine, PhIP"Mutation Research. (in press). (2002)
• [文献書誌] Osawa E, et al.: "Chemoprevention of precursors to colon cancer by dehydroepiandrosterone(DHEA)"Life Sciences. (in press). (2002)
• [文献書誌] Ochiai M, et al.: "Induction of intestinal tumors and lymphomas in C57LB/6N mice by a food-borne carcinogen, 2-amino-1-methyl-6-phynylimidazo[4,5-b]pyridine"Japanese Journal of Cancer Research. (in press). (2002)
• [文献書誌] Inamori H, et al.: "Frequent and multiple mutations at minisatellite loci in sporadic human colorectal and gastric cancers-possible mechanistic differences from microsatellite instability in cancer cells"Japanese Journal of Cancer Research. (in press). (2002)
• [文献書誌] Nagao M, et al.: "Studies on mammary carcinogenesis induced by a heterocyclic amine, 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine, in mice and rats"Environmental Molecular Mutagenesis. (in press). (2002)
• [文献書誌] Ubagai T, et al.: "Efficient induction of rat large intestinal tumors with a new spectrum of mutations by intermitlent administration of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine in combination with a high fat diet"Carcinogenesis. 23. 197-200 (2002)
• [文献書誌] Ochiai M, et al.: "High susceptibility of Scid mice to colon carcinogenesis induced by azoxymethane indicates a possible caretaker role of DNA-dependent protein kinase"Carcinogenesis. 22. 1551-1555 (2001)
• [文献書誌] Fukuda H, et al.: "Detection and isolation of minisatellite Pc-1 binding proteins"Biochimica et Biophysica Acta. 1528. 152-158 (2001)
• [文献書誌] Burnouf D, et al.: "Early detection of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine(PhIP)induced mutations within the Apc gene of rat colon"Carcinogenesis. 22. 329-335 (2001)
• [文献書誌] Masutani M, et al.: "Involvement of poly(ADP-ribose)polymerase in trophoblastic cell differentiation during tumorigenesis"Mutation Research. 477. 111-117 (2001)
• [文献書誌] Tsutsumi M, et al.: "Increased susceptibility of poly(ADP-ribose)polymerase-1 knockout mice to nitrosamine carcinogenicity"Carcinogenesis. 22. 1-3 (2001)