がん細胞の酸素・栄養飢餓抵抗性の機構とその進展における研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213153
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 国立がんセンター
• 研究代表者: 江角 浩安 国立がんセンター, 研究所支所, 支所長 (70160364)
• キーワード: 膵臓がん / 栄養飢餓 / PKB / Akt / AMPK / P13キナーゼ / 耐性

研究概要

膵臓がんを含め多くの未分化ながんでは、グルコースをはじめとする栄養飢餓に顕著な耐性を示すことを見出した。この耐性のメカニズムを明らかにする為、各種の試みをした。PKB/AKtのantisense vectorを膵臓がん細胞PANC-1に安定導入すると、Akt1,Akt2のautisense RNA発現ヴェクター導入細胞では、顕著な栄養飢餓耐性の減弱が見られた。また、耐性を解除する薬剤troglitazone,LY294002ともにAktの燐酸化を阻害することがわかった。更に、RNC-1細胞をグルコース欠乏培地の中で培養すると、数分以内にRNB/AktのSer473のリン酸化が起こり、このリン酸化はP13キナーゼ依存症であった。PKB/Aktが栄養飢餓耐性に関与していると考えられる。細胞が如何にして栄養飢餓を検知するのかを検討する過程で、5'AMP-activated蛋白質リン酸化酵素の栄養飢餓耐性への関与が明らかになった。同様にAMP activated protein kinase antisense vectorを導入すると、耐性がほぼ完全に解除されたが、通常の培地での増殖速度には全く影響を与えなかった。しかし、これらの細胞を、ヌードマウスの皮下に移植するとAMPKα1とα2 antisenRNA expression vectorを安定導入した細胞では顕著な腫瘍形成能の抑制が見られた。栄養飢餓耐性へのAMPKの関与が明らかになったと共に、腫瘍形成に栄養飢餓耐性が関与することを強く示唆した。

研究成果

• [文献書誌] Kimura,H.,Esumi,H. et al: "Hypoxia response element of the human vascular endothelial growth factor gene mediates Transcriptional regulation by nitric oxide : control of hypoxia-inducible factor-1 activity by nitric oxide"BLOOD. 95. 189-197 (2000)
• [文献書誌] Matsumi H,Esumi H, et al: "Regulation of nitric oxide synthase to promote cytostasis in ovarian follicular development."Biol Reprod. 63. 141-146 (2000)
• [文献書誌] Bermont,L.,Esumi,H. et al: "Regulation of vascular endothelial groowth factor espression by Insulin-like Growth Factor-1 in endometrial adenocarcinoma cells"Intl J Cancer. 85. 117-128 (2000)
• [文献書誌] Muto,M.,Esumi,H. et al: "Association of aldehyde dehydrogenase 2 gene polymorphism with multiple esophageal dysplasia in head and neck cancer patients"GUT. 47. 256-261 (2000)
• [文献書誌] Sakurazawa,N.,Esumi,H. et al: "Instability of X-chromosome methylation in aberrant crypt foci of the human colon"Cancer Research. 60. 3165-3169 (2000)
• [文献書誌] Muto,M.,Esumi H. et al: "Acetaldehyde production by Non-pathogenic Neisseria in Human Oral Microflora"Intl J Cancer. 88. 342-350 (2000)
• [文献書誌] Soisungwan Satarug,Jason R.Baker.,paul E.B.Reilly.,Esumi H.,Micheal R.Moore.: "Evidence for a Synergistic Interaction between Cadmium and Endotoxin Toxicity and for Nitric Oxide and Cadmium Displacement of Metals in the Kidney"NITRIC OXIDE. 4. 431-440 (2000)
• [文献書誌] Izuishi,K.,Kato,K.,Ogura,T.,Kinoshita,T.,Esumi,H.: "Remarkable Tolerance of Tumor Cells to Nutrient Deprivation"Possible New Biochemical Target for Cancer Therapy,Cancer Research. 60. 6201-7 (2000)
• [文献書誌] Hideo Kimura.,Alessandro Weisz.,Tsutomu Ogura.,Yoshiaki Hitomi.,Yukiko Kurashima.,Kouichi Hashimoto.,Fulvio D'Acquisto.,Masatoshi Makuuchi.,Esumi H.: "Identification of Hypoxia-Inducible Factor-1 (HIF-1) Ancillary Sequence and Its Function in Vascular Endothelial Growth Factor Gene Induction by Hypoxia and Nitric Oxide"J Biol Chem . (in press).
• [文献書誌] Laurent Bermont., Fr d rique Lamielle., Fabrice Lorchel.,Sylvie Fauconnet.,Esumi H.,: "Alessandro Weisz., and G rard L. Adessi Insulin upregulates VEGF and stabilizes its messengers in endmentrial denocarcinoma cells "J.Clin Endocrinol. Metab. (in press).