癌細胞の酸素・栄養飢餓抵抗性の機構とその進展における役割

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213153
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 江角 浩安 国立がんセンター, 研究所支所, 支所長 (70160364)
• キーワード: 栄養飢餓耐性 / AMPK / Akt / ARK5 / ATM / MT1-MMP / 転移性 / 浸潤転移性

研究概要

がん細胞の栄養飢餓耐性にAMPK、Aktが関与していることを明らかにしてきたが、この二つのシグナル伝達系がどの様な相互関係にあるかは不明であった。本年度は、新しいAMPKの分子を単離しこの分子が二つのシグナル系をつなぐ可能性のある分子であることを明らかにした。AMPKの触媒サブユニットのアミノ酸配列にホモロジーの高いcDNAクローンを得、これを発現したところSAMSペプチドを燐酸化しAMPKであることが分かりARK5と名付けた。更にこのcDNA配列からAKTにより燐酸化を受けることが推測されたので、in vitroで活性型AKTと混ぜると燐酸化され更に活性化されることが分かった。AKTによる燐酸化は600番目のセリンでありこれをアラニンに置換すると活性化が消失した。標的分子の可能性として各種の蛋白質を検討した。ATM分子にはAMPKの活性化部位に相同性の高いアミノ酸配列があったのでこれを検討したところ試験管内では燐酸化することが分かった。生理的意味については検討の余地がある。またこのcDNAを強制発現すると細胞は栄養飢餓に耐性を獲得し、更にin vitroとin vivoで転移性が促進された。その理由としてMT1-MMPの発現誘導が起こることが分かったがこの発現誘導は翻訳レベルである可能性が高いことが分かった。。ARK5はAKTとAMPKの接点であり、更に栄養飢餓に対する反応と浸潤転移性の連結分子であることが分かった。

研究成果

• [文献書誌] HashimotoK, Esumi H., et al.: "5-Amino-4-imidazoecarboxamide Riboside (AICAR) Confers Strong Tolerance to Glucose Starvation in a 5'-AMP Activated Protein Kinase Dependent Fashion"Biochemical and Biophysical Research Communications. 290. 263-267 (2002)
• [文献書誌] Esumi H., et al.: "Hypoxia and Nitric Oxide Treatment Confer Tolerance to Glucose Starvation in a 5'-AMP-activated Protein Kinase-dependent Manner"J Biol Chem. 36. 32791-32798 (2002)
• [文献書誌] Kato K., Esumi H., et al.: "Critical roles of AMP-activated Protein Kinase in constitutive tolerance of cells to nutrient deprivation and tumor formation"Oncogene. 21. 6082-6090 (2002)
• [文献書誌] Kato K., Esumi H., et al.: "Hyperstable U1snRNA complementary to the K-ras transcripts inducec cell death in pancreatic cancer cells"British Journal of Cancer. 87. 898-904 (2002)
• [文献書誌] Ishii Y., Esumi H., et al.: "Induction of matrix metalloproteinase gene transcription by nitric oxide and mechanisms of MMP-1 gene induction in human melanoma cell lines"International Journal of Cancer. 103. 161-168 (2003)