がん細胞の酸素・栄養飢抵抗性の機構とその進展における役割

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12213153
• 研究機関: 国立がんセンター研究所
• 研究代表者: 江角 浩安 国立がんセンター研究所, 支所, 支所長 (70160364)
• キーワード: 栄養飢餓耐性 / AMPK / Akt / ARK5 / ATM / MT1-MMP / 転移性 / 浸潤転移性

研究概要

がん細胞の栄養飢餓耐性にAMPK、Aktが関与していることを明らかにしてきたが、この二つのシグナル伝達系つなぐ分子である、AKTにより燐酸化を受けるARK5を見出してきた.この分子を活性化すると、プロカスパーゼ6の燐酸化をし、その活性化を抑制することにより、アポトーシスを抑制することが分かった。また、MT1-MMPの翻訳レベルの発現誘導を起こし、浸潤転移性が促進されるが、ヒトの大腸がんの臨床検体での検討でも、高発現ががんの進展と関連があることが分かった。一方、細胞を栄養飢餓状態にすると、極めて早い時間に、p53のSer15の燐酸化が起こることが分かったが、この反応には、ARK5-ATM分子のシグナルが関与すうことが分かった。DNA損傷を伴わないATMの活性化は、ATM-p53シグナルの広い範囲の細胞のストレス反応への関与を意味する。ATの多様な病態を理解する上で重要であると同時に、細胞のストレス適応反応を解析する上で重要である。

研究成果

• [文献書誌] Kato S., Esumi H., et al.: "Immunohistochemical expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in human brain tumors : relationships of iNOS to superoxide dismutase (SOD) proteins (SOD1 and SOD2), Ki-67 antigen (MIB-1) and p53 protein."Acta Neuropathol. 105. 333-340 (2003)
• [文献書誌] Kimura H., Esumi H., et al.: "Reciprocal regulation between nitric oxide and vascular endothelial growth factor in angiogenesis."Acta Biochimica Polonica. 50. 49-59 (2003)
• [文献書誌] Xiong HQ., Esumi H., et al.: "Report of the 16^<th> International Symposium of the Foundation for Promotion of Cancer Research : Recent Advances in Pancreatic Cancer."Jpn J Clin Oncol. 33. 246-253 (2003)
• [文献書誌] Suzuki, A., Esumi H, et al.: "ARKS suppresses the cell death induced by nutrient starvation and death receptors via inhibition of caspase 8 activation, but not by chemotherapeutic agents or UV irradiation."Oncogene. 22. 6177-6182 (2003)
• [文献書誌] Tatemichi M., Esumi H., et al.: "Inducible nitric oxide synthase activity induced by sodium chloride solution prolongs luminal pH elevation in rat and mouse stomachs."J Gastroenterol Hepatol. 18. 1039-1046 (2002)
• [文献書誌] Suzuki A., Esumi H., et al.: "Induction of cell-cell detachment during glucose starvation through F-actin conversion by SNARK, the fourth member of the AMP-activated protein kinase catalytic subunit family."Biochem Biophys Res Commun. 311. 156-161 (2003)
• [文献書誌] Tatemichi M., Esumi H., et al.: "Roles of Inducible Nitric Oxide Synthase in the Development and Healing of Experimentally Induced Gastric Ulcers."Int J Exp Pathol. 84. 213-220 (2003)
• [文献書誌] Suzuki A., Esumi H., et al.: "ARK5 is the Tumor Invasion-Associated Factor Mediating Akt Signaling."Mol Cell Biol. 24. 3526-3535 (2004)
• [文献書誌] Kusakai G., Esumi H., et al.: "ARK5 Expression in Colorectal Cancer and Its Implications for Tumor Progression."Am J Pathol. 164. 987-995 (2004)
• [文献書誌] Kusakai G., Esumi H., et al.: "Involvement of ARK5 in Tumor Invasion and Metastasis."Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. (in press).