研究課題
特定領域研究
臨床的に極度に血流の少ない膵臓がんなどに見られるグルコース、アミノ酸、血清など栄養因子の欠乏に対する耐性、及び低酸素下では多くの細胞でグルコースに対する依存性が低下するという一見矛盾する反応の、生化学的機構と関与する遺伝子とその機能の解明を目的とした。両者のメカニズムにはAMPK、Aktが関与しHIF-1は関与しない事が明らかになった。この二つのシグナル伝達系をつなぐ新しいAMPKの分子を単離した。AMPKの触媒サブユニットのアミノ酸配列にホモロジーの高いcDNAクローンを得、これを発現したところAMPKであることが分かりARK5と名付けた。更にこのcDNA配列からAKTにより燐酸化を受けることが推測されたので、inv itroで活性型AKTと混ぜると燐酸化され更に活性化されることが分かった。またこのcDNAを強制発現すると細胞は栄養飢餓に耐性を獲得し、更にin vitroとin vivoで転移性が促進された。また、MT1-MMPの発現誘導が起こること、ATMを直接燐酸化することが分かった。ARK5はAKTとAMPKの接点であり、少なくともIGF-1によるAKTを通じた浸潤転移能の促進を伝達する分子であることが分かった。臨床材料を用いた検討では、ARK5の発現の強さと、大腸がんと多発性骨髄腫では悪性化に明らかな相関が見られた。一方、低酸素によるグルコース飢餓耐性誘導は大腸がん細胞、DLD-1,HCT-15,WiDrなどでも観察されたがLoVo,HCT-116などHNPCC由来細胞では観察されなかった。HNPCCではTGF-βタイプII受容体(TβRII)が不活化さていること、多くの細胞で低酸素によりTGF-βが誘導されることも報告されている。低酸素によるグルコース飢餓耐性の誘導がTGF-βが引き金になっていると考え、HepG2細胞の培地にTGF-βを添加すると、大気圧中でもグルコース飢餓耐性となった。また、HNPCC由来細胞にTβRIIの発現ヴェクターを導入すると低酸素によるグルコース飢餓耐性が誘導された。この反応は各種の検討からSmad系依存性であることが分かった。
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