ヒト肺がんの発症・進展過程の多面的分子病態解析

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 12213163
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学 (2004); 愛知県がんセンター (2000-2003)
• 研究代表者: 高橋 隆 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50231395)
• 研究分担者: 柳澤 聖 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 助手 (20372112) ; 冨田 秀太 愛知県がんセンター, 分子腫瘍学部, 研究員 (10372111) ; 小西 裕之 愛知県がんセンター, 分子腫瘍学部, 主任研究員 (20344335) ; 谷田部 恭 愛知県がんセンター, 分子腫瘍学部, 研究員 (90280809) ; 長田 啓隆 愛知県がんセンター, 分子腫瘍学部, 室長 (30204176) ; 増田 彰 愛知県がんセンター, 分子腫瘍学部, 主任研究員 (50157202) ; 小崎 健一 愛知県がんセンター, 分子腫瘍学部, 研究員 (50270715)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• キーワード: 分子腫瘍医学 / 肺癌 / 発現プロファイリング / マイクロアレー / バイオインフオマティクス / 浸潤・転移 / チェックポイント

研究概要

肺癌の分子病態のより多面的かつ包括的な解明を目指し研究を進めた結果、以下の成果を得た。(1)ヒト肺癌の遺伝子発現プロファイル解析を推進し癌の個性解明につながる成果を得るとともに、外科切除5年後の生存について高い確度で予測できるシステムの開発に成功した。さらに、MALDI-TOF-MSを用いたヒト肺癌の網羅的蛋白発現プロファイル解析の基盤確立を進めた。
(2)我々が樹立した高転移性ヒト肺癌細胞亜株(NCI-H460-LNM35)を用いた網羅的遺伝子発現解析によって、高転移能獲得への炎症に関わる遺伝子群や血管新生、運動・浸潤能、低酸素・低グルコース抵抗性、プロテアソーム蛋白分解系などに関わる遺伝子群の関与を示唆する結果を得た。また、転移関連新規遺伝子LNMO1及びCLCP1の同定に成功した。さらに、VEGFR3を介するシグナルのリンパ行性転移能獲得への特異的関与を明らかとした。(3)我々が樹立した肺癌細胞株における14-3-3ε遺伝子(17p13.3)のホモ欠失の存在と、同遺伝子のホモ欠失のG2チェックポイント異常への関与を明らかとした。また、ヒト肺癌細胞における持続的な染色体不安定性の存在を初めて実験的に証明し、p53遺伝子不活化の間接的関与を示唆する結果を得た。さらに、ヒト肺癌細胞株におけるデカテネーションG2チェックポイント異常やCHFRプロフェーズチェックポイント遺伝子のDNAメチル化による不活化を初めて明らかとした。(4)肺癌の発生・進展に関わる遺伝子の探索を通じ、1et-7マイクロRNA遺伝子の発現低下とその臨床病態への関連性を初めて示した。また、情動や嗜癖への関与が示唆されているDRD2遺伝子のTaqi*A多型のA2/A2遺伝子型と喫煙習慣の獲得との間の有意な相関を明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Gene expression-based, individualized outcome prediction of surgically treated lung cancer patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomida, S., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 5360-5370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduced expression of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takamizawa, J., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 3753-3760
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of decatenation G2 checkpoint impairment independently of DNA damage G2 checkpoint in human lung cancer cell lines. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, T., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 4826-4832
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene expression-based, individualized outcome prediction of surgically treated lung cancer patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomida S, Koshikawa K, Yatabe Y, Harano T, Ogura N, Mitsudomi T, Some M, Takahashi T, Osada H, Takahashi T.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 5360-5370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduced expression of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takamizawa J, Konishi H, Yanagisawa K, Tomida S, Osada T, Harano T, Yatabe Y, Nagino M, Nimura Y, Mitsudomi T, Takahashi T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 3753-3760
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of decatenation G2 checkpoint impairment independently of DNA damage G2 checkpoint in human lung cancer cell lines. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Hayashita.Y, Maeno K, Masuda A, Sugito N, Osada H, Yanagisawa K, Ebi H, Shimokata K, Takahashi T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 4826-4832
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association between mitotic spindle checkpoint impairment and susceptibility to the induction of apoptosis by antimicrotubule agents in human lung cancers. (2003)
  • 著者名/発表者名: Masuda, A., et al.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 163 ページ: 1106-1119
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association between mitotic spindle checkpoint impairment and susceptibility to the induction of apoptosis by antimicrotubule agents in human lung cancers. (2003)
  • 著者名/発表者名: Masuda, A., Maeno, K., Nakagawa, T.Saito, T., Takahashi T.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 163 ページ: 1106-1119
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of frequent G2 checkpoint impairment and a homozygous deletion of 14-3-3ε at 17p13.3 in small cell lung cancers (2002)
  • 著者名/発表者名: Konishi, H., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 271-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of frequent G2 checkpoint impairment and a homozygous deletion of 14-3-3e at 17pl3.3 in small cell lung cancers. (2002)
  • 著者名/発表者名: Konishi H, Nakagawa T, Harano T, Mizuno K, Saito H, Masuda A, Matsuda H, Osada H, Takahashi T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 271-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant hypermethylation of the CHFR prophase checkpoint gene in human lung cancers. (2002)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Osada H, Konishi H, Tatematsu Y, Fujii Y, Takahashi T.
  • 雑誌名: Oncogene 21 ページ: 2328-2333
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Multi-faceted analyses of a highly metastatic human lung cancer cell line NCI-H460-LNM35 suggest mimicry of inflammatory cells in metastasis (2001)
  • 著者名/発表者名: Kozaki, K., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 20 ページ: 4228-4234
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Multi-faceted analyses of a highly metastatic human lung cancer cell line NCI-H460-LNM35 suggest mimicry of inflammatory cells in metastasis. (2001)
  • 著者名/発表者名: Kozaki K, Koshikawa K, Tatematsu Y, Miyaishi O, Saito H, Hida. T, Osada, H, Takahashi T.
  • 雑誌名: Oncogene 20 ページ: 4228-4234
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Persistent increase in chromosome insta.bility in lung cancer : possible indirect involvement of p53 inactivation. (2001)
  • 著者名/発表者名: Haruki N, Harano T, Masuda A, Kiyono T, Tatematsu Y, Shimizu S, Mitsudomi T, Konishi H, Osada H, Fujii Y, Takahashi T.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 159 ページ: 1345-1352
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association between the dopamine D2 receptor A21A2 genotype and smoking behavior in the Japanese. (2001)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Hamajima N, Kozaki K, Saito H, Maeno K, Sugiura T, Ookuma K, Takahashi T.
  • 雑誌名: Cancer Epidemiol., Biomark., ＆ Prev. 10 ページ: 403-405
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vivo selected human lung cancer cell line NCI-H460-LNM35 consistently exhibits lymphogenous metastasis via both subcutaneous and orthotopic propagation. (2000)
  • 著者名/発表者名: Kozaki, K., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 60 ページ: 2535-2540
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vivo selected human lung cancer cell line NCI-H460-LNM35 consistently exhibits lymphogenous metastasis via both subcutaneous and orthotopic propagation. (2000)
  • 著者名/発表者名: Kozaki K, Miyaishi O, Tsukamoto T, Tatematsu Y, Hida T, Takahashi T, Takahashi T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 60 ページ: 2535-2540
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] miRNAを用いた癌の予後判定方法、癌の遺伝子治療ベクター及び癌治療 (2004)
  • 発明者名: 高橋 隆
  • 権利者名: 愛知県
  • 産業財産権番号: 特許(特願2004-002307)
  • 出願年月日: 2004-01-07
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 肺癌治療剤 (2004)
  • 発明者名: 高橋 隆 他2名
  • 権利者名: 愛知県
  • 産業財産権番号: 特許(特願2004-288979)
  • 出願年月日: 2004-09-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 肺癌組織中の遺伝子発現強度を識別する方法 (2003)
  • 発明者名: 高橋 隆 他5名
  • 権利者名: 愛知県 他1社
  • 産業財産権番号: 特許(特願2003-415119)
  • 出願年月日: 2003-12-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より