造血微小環境による造血幹細胞の分化制御機構

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12215004
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 帯刀 益夫 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (10099971)
• 研究分担者: 東海林 亙 東北大学, 加齢医学研究所, 助手 (40250831)
• キーワード: 造血微小環境 / 骨髄 / 間質細胞 / MysPDZ / Myo18A / ephrinB2 / tenascin-c / sphingoshine-1 phosphate

研究概要

造血幹細胞の増殖と分化は骨髄などの造血組織の微小環境(Niche)によって制御を受けており、この微小環境による幹細胞の制御機構は、がん細胞が悪性化してゆく際の間質との相互作用の役割を考える上からも重要である。本研究では、間質細胞依存に増殖する未分化血液細胞株を用いて、間質細胞の制御因子の機能解析を行い、以下のような結果を得た。
(1)未分化血液細胞の増殖には、sphingosine-1 phosphateやLysophosphatidic acidなどの脂質が必要であり、血液細胞の間質細胞への潜り込みなど運動性を制御していることを明らかにした。
(2)赤血球造血支持機能を示す骨髄間質細胞において、tenascin-cが支持細胞株で有意に発現が高いことを確認し、siRNAによりその発現を低下させると赤血球支持機能の低下が認められ、間質細胞の赤血球前駆細胞増殖制御の重要な因子であることを実証した。
(3)造血幹細胞維持機能の高い間質細胞株に強い発現が認められる遺伝子(MysPDZ=Myo18A)を単離し、そのドメイン構造に依存して細胞内顆粒および細胞膜直下の局在、細胞内の移動や細胞内輸送が制御される事を示した。
(4)ephrinB2の発現が血液細胞の運動性を規定し、その受容体としてのEph受容体とともに細胞間の双方向のシグナル伝達に関係し、未分化血液細胞の分化の可塑性の制御を担う分子として機能していることを示した。
(5)造血微小環境を構成する骨髄間質細胞が間葉系幹細胞の性状をもつことを示した。とくに、数株の細胞の培養系で拍動する心筋への分化誘導が起きることを確認した。また、いくつかの間質細胞株が骨格筋、平滑筋、骨、脂肪、内皮細胞などに分化する能力を持つ間葉系の幹細胞の性状を持つことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Subcellular localization and dynamics of MysPDZ (Myo18A) in live mammalian cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Matsuda K, Furusawa T, Kawata M, Inoue T, Obinata M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 326 ページ: 491-498
• [雑誌論文] Immortalized dendritic cell line with efficient cross-priming ability established from transgenic mice harboring the temperature-sensitive SV40 large T-antigen gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ebihara S, Endo S, Ito K, Ito Y, Akiyama K, Obinata M, Takai T.
  • 雑誌名: J Biochem (Tokyo). 136 ページ: 321-328
• [雑誌論文] Reporter gene stimulation by MIDA1 through its DnaJ homology region. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M, Inoue, T, Shoji W, Ikawa S, Obinata. M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 324 ページ: 326-332
• [雑誌論文] Transporter mRNA Expression in a Conditionally Immortalized Rat Small Intestine Epithelial Cell Line (TR-SIE). (2004)
  • 著者名/発表者名: Hosoya, K, Tomi, M, Takayama, M, Komokata, Y, Nakai, D, Tokui, T, Nishimura, K, Ueda, M, Obinata, M, Hori, S, Ohtsuki, S, Amidon, L.M, Terasakl, T
  • 雑誌名: Drug Metabol.Pharmacokin. 19 ページ: 264-269
• [雑誌論文] Repulsion and attraction of axons by Semaphorin3D are mediated by different neuropilins in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wolman MA, Liu Y, Tawarayama H, Shoji W, Halloran MC.
  • 雑誌名: J Neurosci. 24 ページ: 8428-8435
• [雑誌論文] Vegfc is required for vascular development and endoderm morphogenesis in zebrafish. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ober EA, Olofsson B, Makinen T, Jin SW, Shoji W, Koh GY, Alitalo K, Stainier DY.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 5 ページ: 78-84