造血細胞の分化・死の制御とその破綻

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12215019
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平井 久丸 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (90181130)
• 研究分担者: 仲野 徹 大阪大学, 微生物学研究所, 教授 (00172370) ; 宮島 篤 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)
• キーワード: 染色体転座 / 急性リンパ性白血病 / 慢性骨髄性白血病 / BCR / ABLキメラ遺伝子 / Philadelphia染色体 / トランスジェニックマウス / 急性転化 / p53遺伝子

研究概要

9番と22番染色体との相互転座t(9;22)(q34;q11)により形成されるPhiladelphia染色体ではBCR/ABLキメラ遺伝子が形成され、これは急性リンパ性白血病(ALL)と慢性骨髄性白血病(CML)という臨床的に異なる疾患の発症に寄与する。また、CMLは臨床上、制御可能な慢性期の後に急性転化に移行し致死的となる。このようなBCR/ABL陽性白血病の発症や進展の分子機構には不明の点が多く、これらの点を明らかにするためには、BCR/ABL陽性白血病のモデルマウスの作製が必要と考えられる。本研究ではBCR/ABL陽性白血病のモデルマウスの作製およびそれを用いた分子機構の解明を目的として以下の研究を行った。BCR/ABL陽性白血病の発症や進展の分子機構を明らかにする目的で、tec遺伝子のプロモーターを用いてトランスジェニックマウスを作製した。その結果、急性リンパ性白血病(ALL)に加えて慢性骨髄性白血病(CML)の病態を呈するマウスが得られた。さらにCMLを発症するマウスには急性転化も観察された。CMLの急性転化にp53遺伝子が関与する可能性について検討するため、BCR/ABLトランスジェニックマウスとp53ヘテロマウスを交配して、子孫に発症する白血病の進展を観察した。その結果、BCR/ABLトランスジェニック・p53ヘテロマウスは早期にT細胞性急性転化を起こして死亡する結果が得られた。急性転化時のT細胞性芽球では高頻度に残存p53アレルの欠失を認めた。以上から、BCR/ABLの発現が、何らかの機序で残存p53アレルの欠失を誘導し、CMLの急性転化を引き起こした可能性が高いと結論される。

研究成果

• [文献書誌] Honda H: "Acquired loss of p53 induces blastic transformation in p210bcr/abl-expressing hematopoietic cells : a transgenic study for blast crisis of human CML."Blood. 95. 1144-1150 (2000)
• [文献書誌] Kurokawa M: "The Evi-1 oncoprotein inhibits c-Jun N-terminal kinase and prevents stress-induced cell death."EMBO J. 19. 2958-2968 (2000)
• [文献書誌] Shimizu K: "Binding of Delta1, Jagged1, and Jagged2 to Notch2 rapidly induces cleavage, nuclear translocation and hyperphosphorylation of Notch2"Mol.Cell.Biol.. 20. 6913-6922 (2000)
• [文献書誌] Yamagata T: "Acetylation of GATA-3 affects T-cell survival and homing to secondary lymphoid organs."EMBO J.. 19. 4676-4687 (2000)
• [文献書誌] Imai Y: "Mutations of the AML1 gene in patients with myeloblastic syndrome and their functional implications in leukemogenesis."Blood. 96. 3154-3160 (2000)
• [文献書誌] Imai Y: "Mutations of the Smad4 gene in acute myelogeneous leukemia and their functional implications in leukemogenesis."Oncogene. 20. 88-96 (2001)