造血細胞の分化・死の制御とその破綻

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12215019
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平井 久丸 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (90181130)
• 研究分担者: 仲野 徹 大阪大学, 微生物学研究所, 教授 (00172370) ; 宮島 篤 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)
• キーワード: AML1 / 転写因子 / コンディショナル・ノックアウトマウス / 成体型造血 / B細胞分化 / 巨核球分化 / 造血幹細胞

研究概要

転写因子Runx1(AML1)は急性骨髄性白血病(AML)におけるt(8;21)転座において発見された遺伝子であり、ノックアウトマウスで成体型造血発生の欠如を認め、家族性血小板減少症(FPD/AML)や骨髄異形成症候群(MDS)において変異が認められるなど、造血発生および血球の分化、維持に重要と考えられているが、その成体型造血における意義は必ずしも明らかではない。今回我々はCre-loxP系を用いて成体においてRunx1遺伝子をinducibleに欠損させ得るマウス系統を作成し、その機能を解析した。Runx1遺伝子を欠損させたマウスの末梢血の解析において赤血球系・顆粒球系に大きな異常は認められなかったが、血小板数は正常マウスの1/3〜1/5に減少した。骨髄所見においては小型で未熟な巨核球が著明に増加しており、巨核球分化における多倍体化が障害されることから、Runx1は成体型造血においては特に巨核球の成熟に必須と考えられた。また骨髄の造血前駆細胞のCFUアッセイにおいてはCFU-MegとともにCFU-mix、CFU-GMの増加、c-Kit+Sca-1+Lin-(KSL)分画の細胞数の増加が認められ、Runx1が造血幹細胞の維持においては必ずしも必須ではないこと、およびRunx1の欠損が造血前駆細胞分画の増加若しくは骨髄球系分化の抑制を招来する可能性が考えられた。骨髄移植の系を用い成体マウスの造血系の再構築を評価したところ、Runx1欠損骨髄細胞の移植によりリンパ球分化に障害が認められることから、Runx1はリンパ球分化に必須であると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Izutsu K: "The t(3;21) fusion product, AML1/Evi-1, blocks AML1-induced transactivation by recruiting CtBP"Oncogene. 21. 2695-2703 (2002)
• [文献書誌] Shimizu K: "Integrity of intracellular domain of Notch ligand is indispensable for cleavage required for release of Notch2 intracellular domain"EMBO J.. 21. 294-302 (2002)
• [文献書誌] Takahashi T: "Analysis of human Vα24+CD8+ natural killer T cells activated by α-galactosylceramide-pulsed monocyte-derived dendritic cells"J. Immunol.. 168. 3140-3144 (2002)
• [文献書誌] Suzuki T: "MICAL, a novel CasL interacting molecule, associates with vimentin"J. Biol. Chem.. 277. 14933-14941 (2002)
• [文献書誌] Sata M: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Med.. 8. 403-409 (2002)
• [文献書誌] Kunisato A: "HES-1 preserves purified hematopoietic stem cells ex vivo and accumulates side population cells in vivo"Blood. 101. 1777-1783 (2003)