2001 年度実績報告書

細胞周期の制御異常

研究課題

研究課題/領域番号	12215020
研究機関	東京大学
研究代表者	秋山徹東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (70150745)
研究分担者	畑裕東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (80313237)
キーワード	癌抑制遺伝子 / APC / ICAT / Asef / KAP3 / 裏打ち蛋白 / BAOP1 / MAG1 / PAPIN
研究概要	がん細胞における細胞周期制御異常の機構を明らかにすることを目的として、大腸癌のがん抑制遺伝子APCおよびBAP1/MAGI・PAPINなどの上皮細胞膜裏打ち蛋白質の機能を解析し以下の知見を得た。1、大腸癌細胞で発現している変異APC断片は、Rac特異的なGEF活性をもつAPC結合蛋白質Asefを恒常的に活性化することにより細胞接着の低下、細胞運動の異常な亢進を引き起こしている可能性が示唆された。2、Wntシグナルを負に制御するβ-catenin結合蛋白質ICATは、APC、β-cateninまたはAxinに変異のある癌細胞特異的に細胞周期のG2停止および細胞死を引き起こすことを明らかにした。大腸癌症例の約半数でICATの発現亢進がみられた。ICATノックアウトマウスは大脳形成不全、中脳過形成、腎臓欠失、頭蓋骨形成不全等の表現形質を示すことを明らかにした。3、APCがKAP3を介してKIF3A/3Bと複合体を形成していることを明らかにした。この複合体形成によりAPCの微小管に沿った移動、細胞先端への集積が起こり、細胞運動が制御されている可能性が示唆された。4、APCはアルマジロリピートドメインに結合するzinc finger蛋白質によってユビキチン化されプロテアソーム依存的分解を受けることを明らかにした。5、β-catenin-TCF複合体による転写活性化を促進する機能をもつL9を、SrcあるいはAblと同時に強制発現するとβ-cateninと共にPODsに集積することを見出した。6、β-cateninおよびTGF-bの標的遺伝子の単離を試み、候補遺伝子を単離した。7、上皮細胞間結合の裏打ち蛋白質BAP1/MAGI-1に結合する分子を探索して、2種類の新規分子を同定して解析している。8、昨年度カテニンp0071結合分子として報告した新規PDZ蛋白質PAPINの上皮細胞内局在決定の分子機構を明らかにしている。また、PAPINがp0O71を介して、ErbB2裏打ち分子ERBINと三者複合体を形成することを明らかにしている。9、Ephrin-B結合分子として報告されている細胞膜裏打ち分子PDZ-RGS3とオーバーラップする遺伝子の産物C2PAが、熱ショック応答依存性遺伝子転写制御に関与することを明らかにした。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] T.jimbo: "Link between the Tumor Suppressor APC and the Kinesin Superfamily of Proteins"Nature Cell Biology. (In press). (2002)
[文献書誌] K.Kohu: "The SH3, HOOK and GuanylateKinase-like Domains of hDLG are Important for its Cytoplasmic Localization"Genes Cells. (In press). (2002)
[文献書誌] T.Sekiya: "Overexpression of ICAT Induces G2 Arrest and Cell Death in Tumor CellsMutant for APC, β-catenin or Axin"Cancer Research. (In press). (2002)
[文献書誌] B.C.Roy: "SPAL, a Rap-specific GTPase Activating Protein, is Present in the NMDA receptor-PSD-95 Complex in the Hippocampus"Genes Cells. (In press). (2002)
[文献書誌] M.Takemura: "Stimulation of DNA polymerase aactivity by Cdk2-phosphorylated Rb protein. Biochem. Biophys."Res. Commun.. 282. 984-990 (2001)
[文献書誌] W.Nishimura: "Interaction of synaptic scaffolding molecule (S-SCAM) and β-catenin"J. Neurosci.. 22-3. 757-765 (2002)
[文献書誌] J.Iida: "Synaptic localization of membrane-associated guanylate kinase-interacting protein mediated by the pleckstrin homology domain"Eur. J. Neurosci.. (In press). (2002)

2001 年度 実績報告書

細胞周期の制御異常

研究代表者

秋山 徹 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (70150745)

研究成果

[文献書誌] T.jimbo: "Link between the Tumor Suppressor APC and the Kinesin Superfamily of Proteins"Nature Cell Biology. (In press). (2002)

[文献書誌] K.Kohu: "The SH3, HOOK and GuanylateKinase-like Domains of hDLG are Important for its Cytoplasmic Localization"Genes Cells. (In press). (2002)

[文献書誌] T.Sekiya: "Overexpression of ICAT Induces G2 Arrest and Cell Death in Tumor CellsMutant for APC, β-catenin or Axin"Cancer Research. (In press). (2002)

[文献書誌] B.C.Roy: "SPAL, a Rap-specific GTPase Activating Protein, is Present in the NMDA receptor-PSD-95 Complex in the Hippocampus"Genes Cells. (In press). (2002)

[文献書誌] M.Takemura: "Stimulation of DNA polymerase aactivity by Cdk2-phosphorylated Rb protein. Biochem. Biophys."Res. Commun.. 282. 984-990 (2001)

[文献書誌] W.Nishimura: "Interaction of synaptic scaffolding molecule (S-SCAM) and β-catenin"J. Neurosci.. 22-3. 757-765 (2002)

[文献書誌] J.Iida: "Synaptic localization of membrane-associated guanylate kinase-interacting protein mediated by the pleckstrin homology domain"Eur. J. Neurosci.. (In press). (2002)

2001 年度実績報告書

秋山徹東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (70150745)