転写制御の異常と細胞の増殖・分化

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12215022
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 井上 純一郎 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (70176428)
• キーワード: TRAF6 / NFkB / AP-1 / IKK / シグナル伝達 / 無汗性外胚葉形成不全症

研究概要

TRAF6によるシグナル伝達機構及び細胞増殖・分化の誘導機構の解明を目的として以下の結果を得た。
1)TRAF6結合分子としてTIFA(TRAF6 interacting protein with Forkhead-associated(FHA) domain)とTCIF(TRAF C-terminal interacting factor)を同定した。TIFAはTRAF6との結合およびTIFAが持つFHA domainを介した未知リン酸化タンパク質との結合を介してNFκBとAP-1の活性化を誘導すると考えられた。TCIFは単独ではNFκBを活性化しないがTRAF2及びTRAF6と共発現させた場合、その活性化能を顕著に促進した。TCIF欠損細胞は低血清下、野生型に比べその増殖が顕著に抑制された。
2)TRAF6のRing Fingerを介するシグナル依存的なTRAF6自身のユビキチン化によるTAK1の活性化及びIKKの活性化を示した。さらにはTRAF6のRing fingerでなくZinc fingerを介したIKKの活性化を示した。
3)GFP変異体融合TRAF6を作製し、TRAF6欠損細胞に発現させることにより、刺激依存的なTRAF6の挙動を可視的に解析する系を確立した。
4)TRAF6欠損マウスでは、毛包及び体毛の分化抑制、汗腺の欠損及び皮脂腺の分化抑制が観察された。即ちTRAF6欠損マウスは無汗性外胚葉形成不全症であった。

研究成果

• [文献書誌] Kobayashi, N: "Segregation of TRAF6-mediated signaling pathways clarifies its role in osteoclastogenesis"EMBO.J. 20. 1271-1280 (2001)
• [文献書誌] Kittaka, A: "DNA Sequence Recognition by NFkB p50 Homodimer : Strict and Obscure Recognition Sites in the Binding Sequence"Nucleosides Nucleotides and Nucleic Acids.. 20. 669-672 (2001)
• [文献書誌] Kaji, K: "TNF α-induced osteoclastgenesis requires TRAF6"J.Bone Miner.Res. 16. 1593-1599 (2001)
• [文献書誌] Akiyama, T: "Mammalian homologue of E.Ras-like GTPase(ERA) is a possible apoptosis regulator with RNA binding activity"Genes Cells. 6. 987-1001 (2001)
• [文献書誌] Wang, C: "TAKI is a ubiquitindependent kinase of MKK and IKK"Nature. 412. 346-351 (2001)
• [文献書誌] Kawai, T: "Lipopolysaccharide stimulates the MyD88-independent pathway and results in activation of IFN-regulatory factor 3 and the expression of a subset of lipopolysaccharide-inducible genes"J.Immunol. 167. 5887-5894 (2001)