腫瘍の形成と維持の機構

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12215024
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渋谷 正史 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107427)
• 研究分担者: 後藤 典子 東京大学, 医科学研究所, 講師 (10251448) ; 矢花 直幸 東京大学, 医科学研究所, 助手 (90292846) ; 櫻井 佳子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (10361619) ; 大場 基 昭和大学, 腫瘍分子医学研究所, 助手 (70297018)
• キーワード: 腫瘍血管 / VEGF / VEGF受容体 / ノックインマウス / シグナル伝達

研究概要

VEGFとその受容体のシグナル伝達機構をマウス個体レベルで解析し、(1)内皮細胞増殖の主なポジティブシグナルを発信するのはVEGF受容体2(KDR/Flk-1)であること、また自己リン酸化部位1173チロシンは血管発生・新生に必須であること、を明らかにした。すなわち、1173チロシンをフェニールアラニンに置換したマウス(1173F/Fマウス)を作出して解析したところ、この変異マウスは血管系をほとんど構築することができず、胎生8.5-9.0日で死亡することが明らかとなった。この部位はPLCgamma-PKC-MAPキナーゼ経路の開始点であり、腫瘍血管系制御の新規分子標的として利用できると期待される。(2)発生早期におけるVEGF受容体の役割をキナーゼ阻害剤などにより解析し、受容体発現細胞(ヘマンジオブラスト)をVEGF-A濃度勾配に依存して頭部へ遊走させるのが重要な機能であることを明らかにした。(3)FRS2ファミリードッキング分子FRS2αの変異マウスの解析より、FRS2αが、FGF受容体によって活性化することにより、胎盤及び網膜の幹細胞の維持、増殖に重要な役割を果たすことが明らかとなった。(4)FRS2βは、EGF受容体シグナル伝達を抑制的に制御することが示された。(5)上皮特異的な増殖抑制・分化誘導作用を有するPKCηは、cyclin D1の発現抑制とトランスグルタミナーゼ1の酵素活性上昇を伴って、E-cadherin、β/γ-cateninを発現するヒト食道扁平上皮癌細胞の増殖を抑制した。この増殖抑制能は、ヌードマウスを用いた皮膚担癌実験により、個体レベルでも確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Membrane-fixation of VEGFR1 ligand-binding domain is important for vasculogenesis/angiogenesis in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka, S., Nakao, K., Nakamura, K., Katsuki, M., Maru, Y., Shibuya, M.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 346-354
• [雑誌論文] Essential role of Flk-1 (vascular endothelial growth factor receptor-2) tyrosine residue-1173 in vasculogenesis in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, Y., Ohgimoto, K., Kataoka, Y., Yoshida, N., Shibuya, M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102 ページ: 1076-1081
• [雑誌論文] A Novel Snake Venom Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Predominantly Induces Vascular Permeability through Preferential Signaling via VEGF Receptor-1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, H., Hattori, S., Iwamatsu, A., Takizawa, H., Shibuya, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 46304-46314
• [雑誌論文] Tyrosine phosphorylation sites on FRS2alpha responsible for Shp2 recruitment are critical for induction of lens and retina. (2004)
  • 著者名/発表者名: Gotoh, N., Ito, M., Yamamoto, S., Yoshino, I, Song, N., Wang, Y., Lax, I., Schlessinger, J., Shibuya, M., Lang, R.A.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101 ページ: 17144-17149
• [雑誌論文] Development of primitive and definitive hematopoiesis from nonhuman primate embryonic stem cells in vitro. (2004)
  • 著者名/発表者名: Umeda, K., Heike, T., Yoshimoto, M., Shiota, M., Suemori, H., Luo, H.Y., Chui, D.H., Torii, R., Shibuya, M., Nakatsuji, N., Nakahata, T.
  • 雑誌名: Development 131 ページ: 1869-1879
• [雑誌論文] The c-Cb1/CD2AP complex regulates VEGF-induced endocytosis and degradation of Flt-1 (VEGFR-1). (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, S., Sawano, A., Nojima, Y., Shibuya, M., Maru, Y.
  • 雑誌名: FASEB J. 18 ページ: 929-931