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肝細胞増殖因子(HGF)受容体(c-Met)は、がん細胞の増殖制御や運動性・浸潤性制御に関わっている。本研究ではがん細胞におけるc-Metを介するシグナル伝達の分子機構を明らかにすることを目的として、c-Metの下流のシグナル伝達経路および増殖因子受容体のエンドサイトーシスの制御におけるHrs結合蛋白質(Hbp)の役割を解析し、以下の結果を得た。
1.がん細胞の増殖制御には、MAPキナーゼの1つであるERKの活性が重要な役割を果たし、ヒト肝がん由来細胞HepG2では、HGFによるERKの強い活性化が細胞周期を制御していることが明らかにされている。そこで本研究では、ERKによる細胞周期制御のメカニズムについて解析した。FACS解析の結果、HGFにより細胞周期のG1期の割合が増加した。またHepG2では細胞周期を制御するRB蛋白質のリン酸化にはcyclin A/cdk2 complexが関与し、HGFによりそのcomplexの活性が減少することが明らかになった。したがってHGFによるHepG2の細胞増殖制御は、cyclin A/cdk2complexの活性低下によるRB蛋白質の低リン酸化型の増加を介した細胞周期のG1期での停止によるものであることが示唆された。
2.細胞増殖因子受容体のエンドサイトーシスの制御には受容体のユビキチン化が重要な役割を果たしている。そこで本研究ではユビキチン結合活性をもつHbpとユビキチン化蛋白質との相互作用について解析した。その結果、HbpがVHSドメインとUIM(ubiquitin interacting motif)を介してユビキチン化蛋白質と結合することが明らかになった。また細胞内においてユビキチン化蛋白質が初期エンドソームでHbpと結合することが明らかになった。これらの結果からHbpが増殖因子受容体の初期エンドソームでの選別輸送に重要な役割を果たしていることが示唆された。
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