受容体からの分化と腫瘍化のシグナル

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12215080
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
• 研究分担者: 池田 弘和 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10311755) ; 松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00294083)
• キーワード: 受容体 / 増殖 / 分化 / シグナル伝達 / 腫瘍 / 転写因子 / アポトーシス / 細胞周期

研究概要

1)c-kit恒常的活性化変異は、様々な細胞内シグナル伝達分子を活性化させるが、その腫瘍原性にはras、PI3K、STAT5などの各種シグナル分子の協同作用が重要であり個々のシグナル伝達系を抑制することにより造血因子非依存性増殖能は減少した。また、AG1296チロシンキナーゼ阻害剤により、野生型KITやkinase領域変異KITに比べjuxtamembrane領域変異KITの活性をより低濃度で阻害した。
2)巨核球への分化誘導にはTPOによるrasの長期活性化が重要であるが、rasによる巨核球分化には細胞内に転写因子GATA-1が存在することが必須であった。また、GATA-1は、骨髄系や単球系細胞の分化に関与する転写因子PU.1やc-mybと相互に結合し、その機能を抑制することが明らとなった。さらに、AIM-1とSTK15(AIK)は共にG2/M期特異的に発現するセリン・スレオニンキナーゼである。巨核球の多倍体化機構におけるこれらの分子の機能について検討を行ったところ、巨核球が多倍体化する際にはAIM-1の持続的な発現低下が重要であることが示唆された。
3)細胞周期制御の破綻は、細胞の腫瘍化や逆にアポトーシスをもたらすことが知られている。マウス骨髄性細胞株M1をモデルとして、細胞周期制御の破綻が細胞増殖・分化・死にどのような影響を与えるかについて解析を行った。その結果、過剰な細胞周期の進行は細胞内にROSを蓄積させ種々のアポトーシスに対する感受性を亢進させることが明かとなった。

研究成果

• [文献書誌] Matsumura,I., et al.: "Increased D-type cyclin expression together with decreased cdc2 activity confers megakaryocytic differentiation of a human thrombopoietin-dependent hematopoietic cell line."J.Biol.Chem.. 275(8). 5553-5559 (2000)
• [文献書誌] Tanaka,H., et al.: "GATA-1 blocks interleukin-6 induced macrophage differentiation and apoptosis through the sustaine expression of cyclin D1 and bcl-2 in a murine myeloid cell line M1."Blood. 95(4). 1264-1273 (2000)
• [文献書誌] Daino,H., et al..: "Induction of apoptosis by extracellular ubiquitin in human hematopoietic cells : possible involvement of Stat3 degradation by proteasome pathway"Blood. 95(8). 2577-2585 (2000)
• [文献書誌] Odajima,J., et al.: "Full oncogenic activities of v-Src are mediated by cooperation of multiple signaling pathways ; ras as an essential mediator for cell survival."J.Biol.Chem.. 275(31). 24096-24105 (2000)
• [文献書誌] Matsumura,I., et al.: "Biological significance of GATA-1 activities in ras-mediated megakaryocytic differentiation of hematopoietic cell lines."Blood. 96(7). 2440-2450 (2000)
• [文献書誌] Kawasaki,A., et al.: "Down-regulation of an AIM-1 kinase couples with megakaryocytic polyploidization of human hematopoietic cells."J.Cell Biol.. 152(2). 275-287 (2001)