細胞増殖の抑制とその破綻機構の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12215119
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 佐谷 秀行 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (80264282)
• 研究分担者: 豊島 秀男 筑波大学, 医学専門学群, 講師 (20197966)
• キーワード: 分裂期キナーゼ / WARTS / CENP-A / 細胞死 / Aurora-A / Ajuba / p57 / LIM kinase

研究概要

細胞周期が回転することにより細胞は増殖を行なうが、正確な複製と分裂を遂行するためにその過程は精密な分子機構により監視されている。従って、この機構の破綻は、遺伝子不安定化、染色体異常、細胞分化異常などを引き起こし、癌の発生ならびに悪性化の原因となりうる。本研究は細胞周期の分裂期並びにG1/S移行期に働く分子の機能を解析し、その機能破綻が腫瘍化に働くメカニズムについて検討することを目的として行った。
以下に本年度の成果を要約する。
1)分裂期キナーゼの一つであるWARTSは分裂中期直後に活性化することを見出した。そして、正常細胞におけるWARTSを抑制することによって多くの細胞に分裂障害が生じて4倍体形成の頻度が上がること、そして4倍体の細胞は新たなS期に進入することが分かり、WARTSが多倍体形成を阻害する分子として機能していることが分かった。
2)多くのヒト悪性腫瘍において過剰発現が認められる分裂期キナーゼAurora-Aの機能解析を行った。その結果、Aurora-AがG2/M期移行、染色体整列、中心体分離、細胞質分離という分裂期における重要なイヴェントに直接関わつていることを明らかにし、特にG2/M期進行と染色体整列を実施するためにAurora-AがそれぞれAjuba、CENP-Aと呼ばれる分子と結合していることを見出した。
3)CDK阻害因子p57が骨芽細胞内でLIM kinase-1と結合し、その細胞内局在に影響を与えることによってアクチンストレスファイバー形成を制御していることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Hirota, T.et al.: "Aurora-A and an interacting activator, the LIM protein Ajuba, are required for mitotic commitment in human cells."Cell. 114. 585-598 (2003)
• [文献書誌] Marumoto, T.et al.: "Aurora-A kinase maintains the fidelity of early and late mitotic events in HeLa cells"J Biol Chem. 278. 51786-51795 (2003)
• [文献書誌] Kunitoku, N., et al.: "Aurora-A-dependent phosphorylation of CENP-A in prophase is essential for concentration of Aurora-B at inner centromeres and for kinetochore function."Dev Cell. 5. 853-864 (2003)
• [文献書誌] Murakami, D., et al.: "Presenilin-dependent g-secretase activity mediates the intramembranous cleavage of CD44."Oncogene. 22. 1511-1516 (2003)
• [文献書誌] Iida, S., et al.: "The tumor suppressor WARTS ensures genomic integrity by regulating both mitotic progression and G_1 tetraloidy checkpoint function."Oncogene. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Honda, S.et al.: "Activation of m-calpain is required for chromosome alignment on the metaphase plate during mitosis."J Biol Chem. (印刷中). (2004)