AML1(PEBP2αB)遺伝子の融合型変異たよる白血病発症メカニズムの研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12215130
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 奥田 司 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (30291587)
• キーワード: AML1 / AML1-MTG8 / RUNX1 / ETO / 白血病 / 染色体転座 / 転写因子 / ES細胞

研究概要

AML1(PEBP2αB)遺伝子は成体型造血の初期発生において必須となる転写因子をコードし、その融合型遺伝子変異は高率にヒト急性白血病症例に合併する。当該研究では、8;21染色体相互転座によって形成されるAML1-MTG8(ETO)融合型遺伝子による白血病発症過程を検討することをその目的としている。本年度は、この融合遺伝子をノックインさせたマウスES細胞を作出し、これを用いてキメラマウスを作成した。そしてこれらのマウス群を検討し、以下の諸点を明らかにした。
1.AML1-MTG8遺伝子を片方のAML1遺伝子座にノックインさせたES細胞と、対照として、同じノックインベクターがランダムにインテグレーションしたES細胞とを用いて複数のキメラマウスを作成した。
2.グルコースリン酸イソメラーゼ(GPI)のアイソザイムを指標としてキメラマウス(成獣)の末梢血におけるES細胞の寄与率を検討したところ、多くのマウスにおいて、AML1-MTG8ノックインES細胞クローンが末梢血造血に貢献していることを見い出した。
3.AML1-MTG8ノックイン細胞はキメラマウスの正常ライフスパン内では白血病化をほとんど生じなかった。
4.現在AML1-MTG8ノックインES細胞をもつキメラマウスに対して、白血病の化学誘発実験を施行中である。
以上の結果は、AML1-MTG8単独では白血病を発生できないとするこれまでの認識を再確認するものであった。一方、キメラマウス内のAML1-MTG8クローンが付加的変異の追加によって容易に白血病発症を引き起こす母体となっているか否かについては、当該研究における致死以下量のENUを投与したコホートのフォローアップによって、その回答が得られるものと期待される。

研究成果

• [文献書誌] Fujita,Y.: "Identification of an alternatively spliced form of the mouse AML1/RUNX1 gene transcript AML1c, and its expression in early hematopoietic development."Biochemical and Biophysical Research Communications. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] Okuda,T.: "Biological characteristics of the leukemia-associated transcriptional factor AML1 disclosed by hematopoietic rescue of AML1-deficient embryonic stem cells by using a knock-in strategy."Molecular and Cellular Biology. 20・1. 319-328 (2000)
• [文献書誌] 奥田司: "造血初期発生を制御する転写因子群とノックアウトマウス"血液フロンティア. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] 奥田司: "AML1/RUNX1遺伝子の変異と白血病"日本小児血液学会雑誌. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] 奥田司: "AML1による転写制御と白血病"血液フロンティア. 10・9. 1123-1135 (2000)
• [文献書誌] 奥田司: "AML1と白血病"血液腫瘍科. 40・1. 1-12 (2000)
• [文献書誌] 奥田司: "造血器腫瘍アトラス第3版(阿部達生・編)"日本醫事新報社(東京). 284 (2000)
• [文献書誌] Okuda,T.: "Role of AML1 in normal and leukemic hematopoiesis. In "Molecular Target for Hematological Malignancies and Cancer" (Ed.by Niho Y.)"Kyushu University Press (Fukuoka, Japan). 159 (2000)