膜結合型増殖因子による細胞増殖と浸潤制御機構

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12215152
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 目加田 英輔 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (20135742)
• 研究分担者: 東山 繁樹 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (60202272)
• キーワード: HB-EGF / neuregulin / トランスアクチベーション / G蛋白共役型リセプター

研究概要

EGF様ドメインを持つ膜結合型細胞増殖因子であるHB-EGF並びにneuregulinファミリーには膜型と分泌型が存在する。膜型と分泌型ではその生物活性が異なり、細胞は膜結合型と分泌型を使い分けながら、細胞運動、細胞増殖、分化を制御しているものと思われる。本研究は、HB-EGF並びにneuregulinファミリーを研究材料に、膜結合型細胞増殖因子による細胞増殖および細胞運動の制御機構を明らかにすることで、癌細胞の浸潤・転移機構の分子的基盤を理解しようとするものである。今年度は、HB-EGFの膜型から分泌型への転換機構について詳しく解析した。その結果、Ras-Raf-MEK経路と低分子量G蛋白質Rac1が関与する新しい経路を見いだした。この経路は、G蛋白共役型リセプターを介してEGFリセプターが活性化される「トランスアクチベーション」で使われている経路であると思われる。NTAK/neuregulin2についても研究を進めNTAKはスプライシングの違いで種々のアイソフォームができること、唯一分泌型として産生されるガンマアイソフォームは、EGFドメインの第3ジスルフィドループを欠損していることから、アンタゴニストとしてErbB2のチロシンリン酸化を抑制し、癌抑制因子としての可能性が示唆された。膜型、分泌型HB-EGFの個体での役割を明らかにするために、膜型が生産できないマウス、分泌型がほとんど出来ないマウスを作成して、現在その解析を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Nakamura,K., etc: "Importance of the Major Extrancellular Domain of CD9 and the EGF-like Domain of HB-EGF for Upregulation of Binding and Activity."J.Biol.Chem.. 275. 18284-18290 (2000)
• [文献書誌] Yu,X., etc: "Integrin-dependent EGF Receptor Activation at cell-cell Contact Sites."J.Cell.Sci.. 113. 2139-2147 (2000)
• [文献書誌] Tsuneoka,M., etc: "Ras/MEK signaling suppresses Myc-dependent apoptosis in cells transformed by c-myc and activated ras."Oncogene . 19. 115-123 (2000)
• [文献書誌] Miyado,K., etc: "Requirement of CD9 on the egg plasma membrane for fertilization."Science. 287. 321-324 (2000)
• [文献書誌] Baba,I., etc: "Involvement of deregulated epiregulin expression in tumorigenesis in vivo through Activated Ki-Ras signaling pathway in human colon cancer cells."Cancer Res.. 60. 6886-6889 (2000)
• [文献書誌] Saeki,K., etc: "Identification of mammalian Tom22 as a subunit of the preprotein translocase of the Mitochondrial outer membrane."J.Biol.Chem.. 275. 31996-32002 (2000)
• [文献書誌] Umata,T.,Sharma,K.D.& Mekada,E.: "Springer-Verlag, Berlin"Handbook of Experimental Pharmacology. 22 (2000)