膜結合型増殖因子と細胞間接着因子による細胞増殖および浸潤制御

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12215152
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 目加田 英輔 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (20135742)
• 研究分担者: 永渕 昭良 熊本大学, 発生医学研究センター, 教授 (80218023)
• キーワード: HB-EGF / カテニン / 増殖因子 / カドヘリン / 遺伝子ターゲッティング / 細胞接着

研究概要

本研究は、膜結合型細胞増殖因子HB-EGFと、細胞間接着において主要な役割を果たすカドヘリン・カテニン複合体に焦点を絞り、それらが細胞接着を介した細胞増殖制御機構にどのように関与するのか、関与するとすればどのような分子的基盤で、どのような機構で関与するのか、その実体を解析することを目的としている。研究代表者目加田は、膜結合型増殖因子HB-EGFの膜型から分泌型への転換の意義を明らかにするために、遺伝子ターゲッティング法によってHB-EGF遺伝子に変異を持つ種々のマウスを作成し、その効果を解析した。その結果、分泌型しか産生できないマウス、分泌型ができないマウス、どちらも重篤な異常を示し早期に死亡することがわかり、HB-EGFの膜型から分泌型への転換は、HB-EGFの作用機構に極めて重大で、厳密に制御されていることが明かとなった。続いて、HB-EGFの膜型から分泌型への転換制御機構について理解するために、転換に関わるシグナル伝達経路を詳しく解析し、HB-EGFの膜型から分泌型への転換は、独立した3種類のシグナル伝達経路によって複雑に制御されていることを明らかにした。分担者永渕は、カドヘリン・カテニン複合体が細胞増殖制御に関与しうるかどうかを明らかにするために、αカテニン欠損細胞を用いて、αカテニンの欠損が細胞内シグナル伝達カスケードに影響を及ぼすかどうかについて解析を進め、αカテニンの欠損がMAPKとp38の活性化に関与していることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Hasuwa, H., etc: "CD9 amino acids critical for upregulation of diphtheria toxin binding"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 289. 782-790 (2001)
• [文献書誌] Hirata, M., etc: "Identification of serum factor unducing ectodomain shedding of proHB -EGF and studies of noncleavable mutants of pro HB-EGF"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 283. 915-922 (2001)
• [文献書誌] Umata, T., etc: "A dual signaling cascade that regulates the ectodomain shedding of HB-EGF"J.Biol.Chem.. 276. 30475-30482 (2001)
• [文献書誌] Saito, M., etc: "Diphtheria toxin receptor-mediated conditional and targeted cell ablation In transgenic mice"Nat.Biotechnol.. 19. 746-750 (2001)
• [文献書誌] Takahashi, T., etc: "Extension of juxtamembrane domain of diphtheria toxin receptor arrests Translocation of diphtheria toxin fragment A into cytosol"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 281. 690-696 (2001)
• [文献書誌] Miyamoto, S., etc: "Loss of motility-related protein 1 (MRP1/CD9) and integrin alpha3 Expression in endometrial cancers"Cancer. 92. 542-548 (2001)