細胞周期制御蛋白を分子標的とした抗がん剤の探索と創製

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12217009
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 津田 正史 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (10261322)
• キーワード: サイクリン依存性キナーゼ / ブロモチロシンアルカロイド / ビスピリジンアルカロイド / マクロリド

研究概要

本研究では、サイクリン依存性キナーゼ4(cdk4)阻害活性ならびに培養腫瘍細胞に対する殺細胞活性を指標にして、海洋生物より活性成分の検索を行った結果、種々の活性物質を見い出した。
1).新規ブロモチロシンアルカロイドの単離とcdk4阻害作用:沖縄産の海綿Suberea sp.の抽出物よりMa'edamineAとBを単離し、構造を帰属した。Ma'edamineAとBには、cdk4阻害作用(IC_<50>20μg/mL)およびL1210細胞(IC_<50>4.3、3.9μg/mL)およびKB細胞(IC_<50>5.2、4.5μg/mL)に対する細胞毒性が認められた。
2).新規ビスピリジンアルカロイドの単離と細胞毒性:沖縄産の海綿Amphimedon sp.の抽出物よりPyrinodemin B〜Dを単離し、化学構造を明らかにした。Pyrinodemin B〜DにはL1210細胞(IC_<50>0.06〜0.08μg/mL)およびKB細胞(IC_<50>0.5μg/mL)に対して顕著な殺細胞活性が認められた。
3).新規マクロリドの単離と細胞毒性:沖縄産ヒラムシの体内より分離した渦鞭毛藻Amphidinium sp.を大量培養し、その抽出物より19および14員環マクロリドAmphidinolide T1〜T4およびVを単離し、それらの化学構造を明らかにした。Amphidinolide Vは、L1210細胞(IC_<50>3.2μg/mL)およびKB細胞(IC_<50>7μg/mL)に対して殺細胞活性が認められた。それに対してAmphidinolide T1〜T4は、L1210細胞(IC_<50>7.0〜18μg/mL)に対して弱い細胞毒性を示した。

研究成果

• [文献書誌] K.Hirano: "Ma' edamines A and B, Cytotoxic Bromotyrosine Alkaloids with a Unique 2(1H) Pyrazinone Ring from Sponge Suberea sp."Tetrahedron. 56. 8107-8110 (2000)
• [文献書誌] K.Hirano: "Pyrinodemins B〜D, Potent Cytotoxic Bis-pyridine Alkaloids from Marine Sponge Amphimedon sp."Chem.Pharm.Bull.. 48・7. 974-977 (2000)
• [文献書誌] M.Tsuda: "Amphidinolide T, Novel 19-Membered Macrolide from Marine Dinoflagellate Amphidinium sp."J.Org.Chem.. 65・7. 1349-1352 (2000)
• [文献書誌] J.Kobayashi: "Amphidinolides T2, T3, and T4, New 19-Membered Macrolides from Dinoflagellate Amiphidinium sp.and Biosynthesis of Amphidinolide T1"J.Org.Chem.. 66・1. 134-142 (2000)
• [文献書誌] T.Kubota: "Amphidinolide V, Novel 14-Membered Macrolide, from Marine Dinoflagellate Amphidinium sp."Tetrahedron Lett.. 41. 713-716 (2000)