シグナル伝達分子に対する特異的阻害剤の同定および白血病に対する治療法への応用

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12217038
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 北村 俊雄 東京大学, 医科学研究所, 客員教授 (20282527)
• 研究分担者: 野阪 哲哉 東京大学, 医科学研究所, 客員助教授 (30218309)
• キーワード: チロシンキナーゼ / STAT5 / チロシンキナーゼ阻害剤 / トランスフォーメーション / シグナル伝達 / 白血病

研究概要

急性骨髄性白血病(AML)患者の20-30%でチロシンキナーゼ型レセプターFlt-3が恒常的活性化されていることが報告されている。これらの白血病細胞に発現されているFlt3は傍膜領域に重複が認められ、造血因子依存性の細胞株をトランスフォームし自律増殖性を賦与する。マウスIL-3依存性細胞株に患者白血病由来の恒常的活性型Flt-3を強制発現したところBa/F33例のすべて向様に自律増殖性を獲得した。そこで申請者は自律増殖性を獲得した細胞を利用して恒常的活性型Flt3による増殖は抑制するがIL-3や野性型Flt3による増殖を抑制しない阻害剤を同定する目的で低分子化合物ライブラリー(5万種)をスクリーニングした。スクリーニングによって得られたGTP-1456は野性型Flt-3に較べ恒常的活性型Flt-3による増殖を30倍低い濃度(1μM)で完全に抑制した。しかしながらFlt-3のチロシンキナーゼ活性はいずれも同じ濃度で抑制された。現在、阻害剤の選択性の分子機序を調べる目的で下流のシグナル伝達系を詳細に調べている。

研究成果

• [文献書誌] Yamada,K.: "Constitutively active STAT5A and STAT5B in vitro and in vivo : mutation of STAT5 is not a frequent cause of leukemogenesis."Int.J.Hematol.. 71. 46-54 (2000)
• [文献書誌] Hayakawa,F.: "Tandem-duplicated Flt3 constitutively activates STAT5 and MAP kinase and introduces autonomous cell growth in IL-3 dependent cell lines."Oncogene. 19. 624-631 (2000)
• [文献書誌] Zhao,M.: "In vivo treatment of mutant FLT-3-transformed murine leukemia with a tyrosine kinase inhibitor."Leukemia. 14. 374-378 (2000)
• [文献書誌] Ariyoshi,K.: "Constitutive activation of STAT5A by a point mutation in the SH2 domain."J.Biol.Chem.. 275. 24407-24413 (2000)
• [文献書誌] Schwaller,J.: "Stat5 is essential for the myelo- and lymphoproliferative disease induced by TEL/JAK."Molecular Cell. 6. 693-704 (2000)