2000 年度実績報告書

サリドマイドの構造展開による,がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

研究課題

研究課題/領域番号	12217042
研究機関	東京大学
研究代表者	橋本祐一東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
研究分担者	小林久芳東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80225531) 小磯邦子東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50092200)
キーワード	腫瘍壊死因子 / 血管新生 / 細胞浸潤 / サリドマイド / アミノペプチターゼ / 構造展開 / フタルイミド / アンタゴニスト
研究概要	近年、特にアメリカで注目されているサリドマイドの各種癌増悪因子に対する抑制効果に着目し、その構造展開により特異的かつ強力な癌増悪因子阻害剤の創製に取り組むとともに、活性拡張研究により新たな範疇のリード創製を目論んだ。主たる研究成果は以下のとうりである。 (1)癌増悪化として注目される血管新生にまず着目した。血管新生を誘起する因子として、腫瘍壊死因子α及び血小板由来血管内皮細胞増殖因子の2種を掲げ、それらの機能阻害剤を創製しようとした。その結果、強力な腫瘍壊死因子α生産阻害剤として各種フタルイミド誘導体、血小板由来内非細胞増殖因子阻害剤としてパラヨードフェニルハイドロキシフタルイミドの創製に成功した。 (2)前立腺癌の増悪因子としてアンドロジェンを想定し、サリドマイドの構造展開によっその結果、これまでにない骨格(非ステロイド型)の強力なフタルイミド型アンドロジェンアンタゴンストを多数創製することに成功し、その構造活性相関についてもある程度の回答を得ることができた。 (3)癌の転移阻止を念頭に、癌細胞浸潤阻害剤の創製を目論んだ。サリドマイドの構造展開により、ホモフタルイミド骨格を有する、強力な非ペプチド型癌細胞浸潤阻害剤の創製に成功した。加えて、その標的分子がピューロマイシン感受性アミノペプチターゼであることを明らかにし、これが癌細胞浸潤阻害剤創製の新たな分子標的となり得ることを示した。その他、新たな薬物標的の発見の端緒となる基礎データも得ることができた。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Kiminori Ohta 他6名: "Retinoidal pyrimidinecarboxylic acids.unexpected diazd-substituent effects in retinobenzoic acids."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 48・10. 1504-1513 (2000)
[文献書誌] Hiroshi Fukasawa 他6名: "Enhancing effect of tumor promoters, phorbol esters and telecidins on nuclear receptor mediated transcription"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・12. 1414-1417 (2000)
[文献書誌] Hiroyasu Takahashi 他6名: "Anti-androgenic activity of substituted azo- and azoxy-bonzene derivatives"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・11. 1387-1390 (2000)
[文献書誌] Hiroshi Sakamoto 他6名: "Glyoxalase I is involved in resistance of human leukemia cells to antitumor agent-induced apoptosis."Blood. 95・10. 3214-3218 (2000)
[文献書誌] Satoshi Mayumi 他7名: "Identification of protein disulfide isomerase as a phorbol ester-binding protein."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・9. 1111-1113 (2000)
[文献書誌] Motonori Tsuji 他4名: "Modulators of tumor necrosis factor α production bearing dicarba-closo-dodecaborane as a hydrophobic pharmacophore."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・4. 513-516 (2000)
[文献書誌] 橋本祐一(分担): "癌治療の新たな試み(新編II)"医薬ジャーナル社.(西條長宏編). 11/414 (2000)

2000 年度 実績報告書

サリドマイドの構造展開による,がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

研究代表者

橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)

研究成果

[文献書誌] Kiminori Ohta 他6名: "Retinoidal pyrimidinecarboxylic acids.unexpected diazd-substituent effects in retinobenzoic acids."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 48・10. 1504-1513 (2000)

[文献書誌] Hiroshi Fukasawa 他6名: "Enhancing effect of tumor promoters, phorbol esters and telecidins on nuclear receptor mediated transcription"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・12. 1414-1417 (2000)

[文献書誌] Hiroyasu Takahashi 他6名: "Anti-androgenic activity of substituted azo- and azoxy-bonzene derivatives"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・11. 1387-1390 (2000)

[文献書誌] Hiroshi Sakamoto 他6名: "Glyoxalase I is involved in resistance of human leukemia cells to antitumor agent-induced apoptosis."Blood. 95・10. 3214-3218 (2000)

[文献書誌] Satoshi Mayumi 他7名: "Identification of protein disulfide isomerase as a phorbol ester-binding protein."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・9. 1111-1113 (2000)

[文献書誌] Motonori Tsuji 他4名: "Modulators of tumor necrosis factor α production bearing dicarba-closo-dodecaborane as a hydrophobic pharmacophore."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・4. 513-516 (2000)

[文献書誌] 橋本祐一(分担): "癌治療の新たな試み(新編II)"医薬ジャーナル社.(西條長宏 編). 11/414 (2000)

2000 年度実績報告書

橋本祐一東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)

[文献書誌] 橋本祐一(分担): "癌治療の新たな試み(新編II)"医薬ジャーナル社.(西條長宏編). 11/414 (2000)