2000 年度実績報告書

DNA塩基配列を正確に読み取るテーラーメード抗がん剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号	12217047
研究機関	東京医科歯科大学
研究代表者	杉山弘東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (50183843)
キーワード	テーラーメード抗がん剤 / コンビナトリアル合成 / DNA塩基配列
研究概要	これまでの「がん」の分子生物学的研究から解明された重要な遺伝子、例えばRasやE2Fなどのプロモータ領域などを、アルキル化能を持つピロールーイミダゾールポリアミドで選択的にアルキル化することにより遺伝子発現の制御を試み、がん細胞に対する抗細胞活性を検討した。次にコンビナトリアルケミストリーを用いて、可能な組み合わせの塩基配列を全て認識できるアルキル化ピロールーイミダゾールポリアミドのプールを一挙に合成し、その中から遺伝子発現や細胞周期を調節する新しいタイプのアルキル化剤を選びだした。 1)特定遺伝子をターゲットとしたポリアミドを合成し細胞増殖抑制能を調べた。アルキル化剤の合成法は液相法ではすでに確立しており、任意の長さの任意の配列をターゲットとすることができるので、疾病の分子生物学的知見に基づいたターゲティング、例えばrasオンコジーンや細胞周期を調節するE2F遺伝子などを標的として、ヘアピン型やホモ、ヘテロ2量体で作用するポリアミドを合成し、細胞に対する作用を検討した。 2)アルキル化能をもつピロールーイミダゾールポリアミドの固相合成法の確立。申請者は最近、抗がん性抗生物質デュオカルマイシンのアルキル化部分にDNA認識部位としてピロールーイミダゾールポリアミドを結合し、DNAの特定配列を正確にアルキル化する新しいタイプの化合物の合成に成功した。しかし、これらの合成は液相法で行っており、合成に手間と労力がかる。そこで、固相合成法の確立、すなわち化合物1を新たに合成し、Fmoc法によりピロールーイミダゾールポリアミドを合成し最後にデュオカルマイシンのアルキル化部分を導入した。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Tao,Z.-F.,Saito,I.,Sugiyama,H.: "Highly cooperative DNA dialkylation by the homodimer of imidazole-pyrrole diamide-CPI conjugate with vinyl linker"J.Am.Chem.Soc.. 122. 1602-1608 (2000)
[文献書誌] Kawanishi,S.,Oikawa,S.,Kawanishi,M.,Sugiyama,H.,Saito,I.,Stredowski,L.,Wilson,W.D.: "Amplification of Pepleomycin-Mediated DNA Cleavage and Apoptosis by Unfused Aromatic Cations."Biochemistry. 39. 13210-13215 (2000)
[文献書誌] Ikeda,S.,Saito,I.,Sugiyama,H.: "Metallo-bleomycin cleaves parallel-stranded DNA similarly to B-DNA"Tetrahedron Letters. 41. 3919-3922 (2000)
[文献書誌] Oyoshi,T.,Sugiyama,H.: "Mechanism of DNA Strand Scission Induced by (1,10-Phenanthroline) Copper Complex : Direct DNA Cleavage Occurs Primarily due to 5' and 4'H Abstraction."J.Am.Chem.Soc.. 122. 6313-6314 (2000)
[文献書誌] Zhang,Q.-M.,Miyabe,I.,Matsumoto,Y.,Kino,K.,Sugiyama,H.,Yonei,S: "Identification of Repair Enzymes for 5-Formyluracil in DNA : Nth, Nei and MutM Proteins of Escherichia coli."J.Biol.Chem. 275. 35471-35477 (2000)
[文献書誌] Bando T.,Iida H.,Saito I.,Sugiyama,H.: "Sequence-specific DNA Interstrand cross-linking by imidazole-pyrrole CPI conjugate"J.Am.Chem.Soc. (in press). (2001)
[文献書誌] 飯田博一,杉山弘: "ピロールーイミダゾールポリアミドによるDNA塩基配列認識の進歩:ポスト・ゲノム時代の創薬"有機合成化学協会誌第58巻10号. 13 (2000)

2000 年度 実績報告書

DNA塩基配列を正確に読み取るテーラーメード抗がん剤の開発

研究代表者

杉山 弘 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (50183843)

研究成果

[文献書誌] Tao,Z.-F.,Saito,I.,Sugiyama,H.: "Highly cooperative DNA dialkylation by the homodimer of imidazole-pyrrole diamide-CPI conjugate with vinyl linker"J.Am.Chem.Soc.. 122. 1602-1608 (2000)

[文献書誌] Kawanishi,S.,Oikawa,S.,Kawanishi,M.,Sugiyama,H.,Saito,I.,Stredowski,L.,Wilson,W.D.: "Amplification of Pepleomycin-Mediated DNA Cleavage and Apoptosis by Unfused Aromatic Cations."Biochemistry. 39. 13210-13215 (2000)

[文献書誌] Ikeda,S.,Saito,I.,Sugiyama,H.: "Metallo-bleomycin cleaves parallel-stranded DNA similarly to B-DNA"Tetrahedron Letters. 41. 3919-3922 (2000)

[文献書誌] Oyoshi,T.,Sugiyama,H.: "Mechanism of DNA Strand Scission Induced by (1,10-Phenanthroline) Copper Complex : Direct DNA Cleavage Occurs Primarily due to 5' and 4'H Abstraction."J.Am.Chem.Soc.. 122. 6313-6314 (2000)

[文献書誌] Zhang,Q.-M.,Miyabe,I.,Matsumoto,Y.,Kino,K.,Sugiyama,H.,Yonei,S: "Identification of Repair Enzymes for 5-Formyluracil in DNA : Nth, Nei and MutM Proteins of Escherichia coli."J.Biol.Chem. 275. 35471-35477 (2000)

[文献書誌] Bando T.,Iida H.,Saito I.,Sugiyama,H.: "Sequence-specific DNA Interstrand cross-linking by imidazole-pyrrole CPI conjugate"J.Am.Chem.Soc. (in press). (2001)

[文献書誌] 飯田博一,杉山弘: "ピロールーイミダゾールポリアミドによるDNA塩基配列認識の進歩:ポスト・ゲノム時代の創薬"有機合成化学協会誌 第58巻10号. 13 (2000)

2000 年度実績報告書

杉山弘東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (50183843)

[文献書誌] 飯田博一,杉山弘: "ピロールーイミダゾールポリアミドによるDNA塩基配列認識の進歩:ポスト・ゲノム時代の創薬"有機合成化学協会誌第58巻10号. 13 (2000)