白血病における分子標的療法の至適臨床応用と併用による効果増強に関する研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12217057
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 大西 一功 浜松医科大学, 医学部・附属病院, 講師 (80252170)
• 研究分担者: 吉田 均 浜松医科大学, 医学部, 助手 (30303548) ; 竹下 明裕 浜松医科大学, 医学部・附属病院, 助手 (00242769) ; 大野 竜三 愛知県がんセンター, 病院長 (70093002)
• キーワード: CMA676 / 急性骨髄性白血病 / 多剤耐性 / タミバロテン / 急性前骨髄球性白血病 / 亜砒酸 / ATRA耐性 / ヒト化抗CD33抗体

研究概要

本研究では、我が国においても臨床応用が開始された以下の分子標的療法薬の至適使用法と臨床効果増強のために、主として化学療法耐性白血病細胞株と臨床検体を用い、耐性白血病に十分な臨床効果をもたらすにはどうすべきかにつき基礎的研究を行った。
カリキアマイシン結合ヒト化抗CD33抗体(CMA676)については、CD33陽性急性骨髄性白血病(AML)細胞株およびその臨床検体を用いて有効性を検討した。まず細胞株においてCD33陽性非耐性株では、CMA-676 10〜100 ng/mlにて殺細胞効果が認められたが、それは細胞増殖能やCD33発現量等により影響された。多剤耐性株ではCMA-676の殺細胞効果は減弱したが、耐性克服剤の併用によりCMA-676の多剤耐性株への有効性がよく回復した。ついで臨床検体でもCD33陽性AMLにおいてCD34発現細胞では非発現細胞より多剤耐性遺伝子産物が高発現しCMA-676効果の減弱を認めたが、CMA-676と耐性克服剤の併用によりCMA-676薬剤効果の部分的回復を認めた。
all-trans retinoic acid(ATRA)の新規誘導体であるタミバロテンのATRA耐性急性前骨髄球性白血病(APL)に対する有効性と薬剤血中濃度に関する検討では、24例中58%に完全寛解が得られ、血中濃度は投与量に相関して上昇し、投与終了時でも血中濃度の低下は見られず、ATRAの場合と異りレチノイン酸代謝の亢進による血中濃度の低下は見られなかった。
亜砒酸によるATRA耐性APLに対する検討では、12例中75%が完全寛解に到達したが、11例にQTc時間の延長を認め、心室性頻拍など心電図異常の出現により4例で抗不整脈剤の併用を必要とした。
以上のように再発・難治性急性骨髄性白血病に対し各種薬剤の有効性が明らかになったが、多剤耐性遺伝子発現、副作用等に対する詳細な検討も必要であることが明らかにされた。

研究成果

• [文献書誌] Naito K,Takeshita A,Shigeno K,Nakamura S,Fujisawa S,Shinjo K,Yoshida H,Ohnishi K,Mori M,Terakawa S,Ohno R: "Calicheamicin-Conjugated Humanized Anti-CD33 Monoclonal Antibody (gemtuzumab zogamicin, CMA-676) Shows Cytocidal Effect on CD33-Positive Leukemia Cell Lines, but Is Inactive on P-Glycoprotein-Expressing Sublines."Leukemia. 14. 1436-1443 (2000)
• [文献書誌] Ohnishi K,Yoshida H,Shigeno K,Nakamura S,Fujisawa S,Naito K,Shinjo K,Fujita Y,Matsui H,Takeshita A,Sugiyama S,Satoh H,Terada H,Ohno R: "Prolongation of the QT interval and ventricular tachycardia in patients treated with arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia."Ann Intern Med. 133. 881-885 (2000)