肺がんの転移・血管新生分子を標的とした生物学的制御法開発

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12217099
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 曽根 三郎 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (40145024)
• 研究分担者: 矢野 聖二 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (30294672) ; 埴淵 昌毅 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (80335794)
• キーワード: 肺癌 / 血管新生 / PTHrP / VEGF / 癌性胸水 / VEGF受容体 / 骨転移 / 血管標的薬

研究概要

肺癌の転移・血管新生分子を標的とした治療開発に向けた検討を行い、以下の成果を得た。
1、ヒト小細胞肺癌株SBC-5が、悪性腫瘍の高カルシウム血症の原因物質Parathyroid hormone related peptide(PTHrP)を過剰発現していることを確認した。また、SBC-5をNK細胞除去SCIDマウスに静注することで骨転移を含む多臓器転移が形成されることを明らかにした。さらに、抗PTHrP中和抗体が骨転移形成を特異的に抑制したことから、SBC-5の骨転移形成にPTHrPが必須の因子であることが明らかとなった。
2、VEGFを過剰発現する高転移性ヒト肺腺癌株PC14PE6をヌードマウスに静注し肺転移と癌性胸水を形成するモデルにおいて、VEGF受容体(VEGFR)阻害薬ZD6474が肺転移巣の増大を抑制し、さらに癌性胸水形成をほぼ完全に阻害することを明らかにした。その機序はZD6474が腫瘍血管内皮細胞のVEGFR2リン酸化阻害により肺転移巣で血管新生を阻害することに加え、ZD6474がVEGFにより誘導される血管透過性を抑制した可能性も考えられた。
3、チュブリン阻害薬であるZD6126が、PC14PE6の肺転移巣において、投与24時間以内に腫瘍血管内皮細胞選択的にアポトーシスを誘導すること、抗癌剤(CDDP)を併用することによりZD6126のアポトーシス誘導が増強されること、ZD6126とCDDPの併用療法がPC14PE6の肺転移形成を抑制することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis and secretion of interleukin-15 by freshly isolated human bronchial epithelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ge, N.
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol. 135・3 ページ: 235-242
• [雑誌論文] Sensitization of tumor-associated endothelial cell apoptosis by the novel vascular-targeting agent ZD6126 in combination with cisplatin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Goto, H.
  • 雑誌名: Clip Cancer Res. 10・22 ページ: 7671-7676
• [雑誌論文] Prediction of sensitivity of advanced non-small cell lung cancers to gefitinib (Iressa, ZD1839). (2004)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi, S.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 13・24 ページ: 3029-3043
• [雑誌論文] A case of early-stage lung cancer detected by autofluorescence bronchoscopy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hasnibuchi, M.
  • 雑誌名: J Med Invest. 51・3,4 ページ: 234-237
• [雑誌論文] Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) is responsible for production of bone metastasis, but not visceral metastasis, by human small cell lung cancer SBC-5 cells in natural killer cell-depleted SCID mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miki, T.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 108・4 ページ: 511-515
• [雑誌論文] Expression of toll-like receptor 4 on dendritic cells is significiant for anticancer effect of dendritic cell-based immunotherapy in combination with an active component of OK-432, a streptococcal preparation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M.
  • 雑誌名: Cancer Res, 64・15 ページ: 5461-5470
• [雑誌論文] Atimulation of human bronchial epithelial cells by IgE-dependent histamine-releasing factor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoneda, K.
  • 雑誌名: Am J Physil Lung Cell Mol Physiol. 286・1 ページ: 174-181
• [雑誌論文] Ebselen inhibits tumor necrosis factor-a-induced c-Jun N-terminal kinase activation and adhesion molecule expression in endothelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshizumi, M.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 292・1 ページ: 1-10
• [雑誌論文] Re-treatment of lung adenocarcinoma patients with gefitinib who had experienced favorable results from their initial treatment with this selective epidermalgrowth factor receptor inhibitor : a report of three cases.
  • 著者名/発表者名: Yano, S.
  • 雑誌名: Oncol Res. (in press)
• [雑誌論文] Imatinib as a novel anti-fibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.
  • 著者名/発表者名: Aono, Y.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. (in press)
• [雑誌論文] ZD6474, an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptortyrosine kinase with additional activity against epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, inhibits growth of lung metastases in a non-small cell lung cancer model.
  • 著者名/発表者名: Matsumori, Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis (in press)