薬剤感受性と血管新生の分子標的から見たがんの診断と治療

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12217105
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 桑野 信彦 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (80037431)
• キーワード: ABCトランスポーター / MRP1 / MRP4 / MRP2 / DAP-Kinase / 血管新生 / SU5416 / Iressa

研究概要

がん治療における個々に適切な治療法の基盤を構築するために、本研究では薬剤感受性を担うABCトランスポーター並びにがんの間質での血管新生に関連する細胞や遺伝子群を標的として仕事を進めている。その結果、I.ABCトランスポーターに関して、(1)MRP4が抗がん剤メトトキレキセートの排出に関与していること
(2)膀胱がん患者の局所及び全身化学療法後の再発腫瘍においてMRP1とMRP2が有意に上昇していること
(3)腸肝におけるMRP2やMRP3の発現が胆汁酸やサイトカインによって転写レベルで制御されていること
(4)MRP2のATP結合領域の2つの変異が合成並びに細胞膜局在を変化させること
II.血管新生に関して、(1)血管新生阻害因子トロンボスポンジン-1のEGF/TNFαによる発現上昇には転写並びにmRNA安定化が関与すること
(2)VEGF受容体KDR/Flk-1の阻害剤SU5416はFlt-1を介した単球の遊走活性も阻害すること
(3)EGF受容体標的薬剤のイレッサの血管新生を阻害する機序に2つの経路があること
(4)可溶性VCAM-1による血管新生にFAKが深く関与していることなどを見出した

研究成果

• [文献書誌] Chen, Z.S., et al.: "Analysis of methotrexate and folate transport by multidrug resistance protein 4 (ABCC4) : MRP4 is a component of the methotrexate efflux system"Cancer Res.. 62. 3144-3150 (2002)
• [文献書誌] Tada, Y., et al.: "The association of hypermethylation of multiple genes including DAP-kinase with recurrence in superficial bladder cancers"Cencer Res.. 62. 4048-4053 (2002)
• [文献書誌] Hashimoto, K., et al.: "Trafficking and functional defects by mutations of the ATP-binding domains in MRP2 in patients with Dubin-Johnson syndrome"Hepatology. 36. 1236-1245 (2002)
• [文献書誌] Ashizuka, M., et al.: "Novel translational control through Iron-responsive element by interaction of multifunctional protein YB-1 and IRP2"Mol. Cell Biol.. 22. 6375-6383 (2002)
• [文献書誌] Itokawa, T.et al.: "Antiangiogenic Effect by SU5416 Is Partly Attributable to Inhibition of Flt-1 Receptor Signaling"Mol. Cancer Ther.. 1. 295-302 (2002)
• [文献書誌] Hirata, A., et al.: "ZD1839 (Iressa) induces antiangiogenic effects through inhibition of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase"Cancer Res.. 62. 2554-2560 (2002)
• [文献書誌] 和田守正, 内海健, 桑野信彦: "MRP2/cMOATの生理機能と変異・遺伝子多型"医薬ジャーナル社. 9 (2001)