がん血管新生におけるVEGF受容体や炎症性サイトカインの関与と治療への展開

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12217112
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 眞弓 九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (80128347)
• キーワード: 血管新生 / 分子標的 / 間質 / マクロファージ / T細胞 / チミジンホスホリラーゼ / ヘムオキシゲナーゼ-1 / インターフェロンγ

研究概要

本研究は、がんの血管新生の誘導のメカニズムとそれに関与するネットワークシステムを明らかにすることによって新しい分子標的を提示し、がんの診断と治療へ貢献するために、がんの血管新生に関与する分子標的の探索を行った。特に間質の細胞とがん細胞の応答に注目しマクロファージやT細胞の関与について検討した。その結果として、1.腫瘍の間質に浸潤してくるマクロファージはメラノーマにおいてその血管密度や悪性度と相関することと同時にそのマクロファージはチミジンホスホリラーゼ(TP)やヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)などを活発に産生していることを見出した。2.活性マクロファージのTPの発現はインターフェロン(IFN)γによって強く誘導され、TP遺伝子プロモーター上のGASエレメントが関与することを見出した。3.TNFαやIL1による血管新生誘導にはVEGFやIL8やbFGFなどの産生亢進が関与していた。4.L4/IL13による血管新生誘導にはsVCAMの発現上昇が関与することを明らかにした。
本研究より、我々の提示しているTNFαやIL1による血管新生因子の誘導のモデルがメラノーマや脳腫瘍、その他のがんの血管新生にどれだけ応用できるのかは今後の課題であり、このことをはっきりさせることができればマクロファージが産生する血管新生関連のサイトカインやその受容体などを対象に治療戦略を考案することが可能と思われる。他方、IL4/IL13による血管新生誘導が生体内で各れのがんや他の疾病の血管新生に関与するか、さらにsVCAMの産生を促進する酵素が如何なるものか、また血管新生誘導におけるsVCAM/α4インテグリンのシグナル伝達のメカニズムについて現在、検討中である。腫瘍の微小環境においてpHが酸性領域に傾いた際に、我々が見出した抗血管新生ペプチド(アンジオスタチンなどの)を産生するカテプシンDの生体内の意義についてもはっきりさせていく必要がある。pHに限らず酸素レベルや間質成分から産生するサイトカインの種類やレベルなどダイナミックな微小環境が血管新生へ及ぼす背景について把握していくことが、各腫瘍の血管新生のみならず、浸潤や転移能などの個別化の上でも極めて大切と考えている。

研究成果

• [文献書誌] Goto,H., et.al: "Gamma interferon-dependent induction of thymidine phosphorylase/platelet derived endothelial growth factor through gamma-activated sequence-like element in human macrophages."Cancer Res.. 61. 469-473 (2001)
• [文献書誌] Morikawa,W., et.al: "Angiostatin generation by cathepsin D secreted by human prostate carcinoma cells."J.Biol.Chem.. 275. 38912-38920 (2000)
• [文献書誌] Fukushi,J., et al.: "the activity of soluble VCAM-1 in angiogenesis stimulated by IL-4 and IL-13."J.Immunol.. 165. 2818-28* (2000)
• [文献書誌] Torisu,H-I., et.al: "Co-expression of thymidine phosphorylase and heme oxygenase-1 in macrophages in human malignant vertical growth melanomas."Jpn.J.Cancer Res.. 91. 906-910 (2000)
• [文献書誌] Torisu,H., et.al: "Macrophage infiltration correlates with tumor stage and angiogenesis in human malignant melanoma : possible involvement of TNF α and IL-1α."Int.J.Cancer. 85. 182-188 (2000)