腫瘍増殖・浸潤・転移を抑制する新規薬剤の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12217121
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 秋山 伸一 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60117413)
• 研究分担者: 原口 みさ子 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10244229)
• キーワード: チミジンホスホリラーゼ / 浸潤 / 転移 / 2-deoxy-L-ribose / 2-deoxy-D-ribose

研究概要

1、Thymidinc Phosphorylase(TP)は、ピリミジンヌクレオシドの代謝に関与する酵素であるが、同時に血管新生作用を有する。TPはthymidineを分解するが、分解産物中2-deoxy-D-riboseが、Tpの機能のdownstream mediatorであることを明らかにしている。
1)2-deoxy-L-riboseによる転移抑制:2-deoxy-D-riboseの立体異性体である2-deoxy-L-riboseがTPによる血管新生を抑制することから、転移も抑制することができるのではないかと考え、2種類の転移実験系で2-deoxy-L-riboseの転移抑制効果とその機序について調べた。2-deoxy-L-riboseは両実験系でTP発現癌細胞の転移を抑制した。TPによって誘導される血管新生因子、IL-8とVEGFの発現を2-deoxy-L-riboseが抑制することもわかり、転移抑制との関連が考えられた。
2)2-deoxy-L-riboseによる浸潤の抑制:マウス腹腔内移植モデルで、TPを過剰発現しているKB/TP細胞の浸潤を2-deoxy-L-riboseが抑制した。さらにKB/TP細胞を腹腔内に移植したマウスに2-deoxy-L-riboseを経口投与すると生存期間が著しく延長した。KB/TP細胞ではMMP9の発現が亢進しているが、2-deoxy-L-riboseはin vitroでもin vivoでもMMP9の発現レベル減少させた。
2、TPには、DNA傷害作用を有する抗癌剤に対して細胞を耐性にする作用がある。この作用にはTPの酵素活性は必要ではない。その機構を解析した。TP発現細胞は、非発現細胞に比べてDNA傷害のあとにおこるERKのリン酸化が抑制されていた。また、Aktがより強く活性化していた。ERKの阻害剤が、TP発現細胞のアポトーシスにほとんど影響しなかったのに対し、PI3-kinae阻害剤は部分的にアポトーシスを抑制した。TPのDNA傷害剤に対する耐性は、PI3-kinase/Akt経路に影響を与えて生存シグナルを増加させている可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Nakajima Y.: "Inhibition of metastasis of tumor cells overexpressing phosphorylase by 2-deoxy-L-ribose"Cancer Res.. (In press).
• [文献書誌] Wang X: "Breast cancerr resistance protein (BCRP/ABCG2) induces cellular reistance to HIV-1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors"Mol.Pharmacol.. 63. 65-72 (2003)
• [文献書誌] Mukai.M.: "Reversal of the resistance to STI571 in human chronic myelogenous leukemia K562 cells."Cancer Sci.. 94. 557-563 (2003)
• [文献書誌] Ren X-Q: "Localization of the GSH-dependent photolabelling site of an agosterol A analog on human MRP1."Br.J.Pharmacol.. 138. 1553-1561 (2003)
• [文献書誌] Ikeda R: "Thymidine phosphorylase inhibits apoptosis induced by cisplatin."Biochem Biophys Res Commun.. 301. 358-363 (2003)
• [文献書誌] Mitsuo M.: "Binding site(s) on P-glycoprotein for a newly synthesized photoaffinity analog of agosterol A."Oncol Res.. 14. 39-48 (2003)
• [文献書誌] 秋山伸一(共著): "臨床腫瘍学"癌と化学療法社. 2031 (2003)