がん治療を目的とした新規ビタミンD_3誘導体の開発研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12217147
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 津川 尚子 神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (30207352)
• 研究分担者: 岡野 登志夫 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (20131542) ; 中川 公恵 神戸薬科大学, 薬学部, 助手 (90309435)
• キーワード: 活性型ビタミンD誘導体 / がん治療 / 構造と活性 / 細胞の分化・増殖 / 遺伝子転写調節 / アポトーシス / p21 / ビタミンD受容体

研究概要

がん治療への活性型ビタミンDの応用を目的として、1)分化誘導能能及びアポトーシス誘導能が高く、カルシウム作用の低い誘導体を得ること、2)誘導体による細胞分化、アポトーシス誘導の作用機序を解明すること、3)多種の誘導体のスクリーニングから、構造と活性の相関性を見いだし、今後の誘導体設計に役立てること、4)動物個体レベルでの抗がん作用を確認し、臨床応用への可能性を見いだすことを目指して研究を行った。今年度は16-ene,23-yne誘導体、2-methyl誘導体及び19-nor誘導体の活性についてVDR/RXRヘテロダイマー形成能、ヒト前骨髄性白血病細胞(HL-60細胞)に対する分化誘導能、アポトーシス誘導能を検討した。その結果、活性型ビタミンD誘導体によるHL-60細胞の増殖抑制、分化誘導活性にはp21蛋白のmRNA発現量の上昇が関与することを明らかにし、アポトーシスを誘導する誘導体の多くは細胞の核内に存在するビタミンDレセプター(VDR)との結合能が低いものが多いことを確認した。この作用が核内のVDR(nVDR)を介して発現されるのか、あるいは細胞膜上に存在すると考えられている膜レセプター(mVDR)を介するのかに興味が持たれ、これを確認するためにnVDRを持たない細胞あるいはVDR遺伝子欠損マウスに対するがんの誘導によってDの効果を検討できる生物評価系の確立を試みた。VDRKOマウスの組織からの初代培養系、器官培養系の確立、化学発がん、がん転移系の確立に関する基礎検討を行なったが、今年度は確固たる生物評価系の確立を行うことができず、今後の継続課題とした。

研究成果

• [文献書誌] K.Nakagawa: "Differential Activities of lalpha.25-dihydroxy-16-ene-vitamin D3 Analegs and Their 3-Epimers on HL-60 cell differentiation and Apoptosis."Steroids. 66(3-4). 329-339 (2001)
• [文献書誌] K.Nakagawa: "Structure-Specific Control of Differentiation and Apoptosis of Human Promyclocytic Leukemia (HL-60) Cells by A-ring Diastereomers of 2-Methyl-lalpha.25-dihydroxyvitamin D3 and Its 20-Epimers."Biochem.Pharmacol.. 60(12). 1937-1947 (2000)
• [文献書誌] N.Kubodera: "Biological Activities of 19-Nor-lalpha.25-Dihydroxyvitamin D3 Analogs Singly Dehydroxylated at the C-1 or C-3 Position of the A-ring."Curr.Pharm.Des.. 6(7). 791-801 (2000)
• [文献書誌] Okano T.: "Catalytic asymmetric syntheses and biological activities of singly dehydroxylated 19-nor-la.25-dihydroxyvitamin D_3 A-ring analogs in cancer cell differentiation and apoptosis."Chem.Biol.. 7(3). 173-84 (2000)
• [文献書誌] Nakagawa K.: "Novel ring A sereoisomers of 2-methyl-la.25-dihydroxyvitamin D_3 and 2-methyl-20-epi-la.25-dihydroxyvitamin D_3 : transactivation of target genes and modulation of differentiation in human promyelocytic leukemia (HL-60) cells."Biochem Pharmacol. 59(6). 691-702 (2000)
• [文献書誌] Tsugawa N.: "In vitro biological activities of a series of 2β-substituted analogues of 1α,25-dihydroxyvitamin D_3"Biol.Pharm.Bull.. 23(1). 66-71 (2000)
• [文献書誌] Fujishima T.: "Efficient Synthesis and Biological Evaluation of All A-Ring Diastereomers of 1α,25-dihydroxyvitamin D_3 and its 20-Epimer."Bioog.Med.Chem.. 8. 123-134 (2000)
• [文献書誌] 津川尚子,岡野登志夫: "ビタミンDと疾患"医薬ジャーナル. 170 (2000)
• [文献書誌] 岡野登志夫: "全面改訂 骨粗鬆症 Q&A"医薬ジャーナル. 170 (2000)