天然由来抗腫瘍性物質の開拓と病態解析への応用

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12217155
• 研究機関: (社)北里研究所
• 研究代表者: 小宮山 寛機 社団法人北里研究所, 臨床薬理研究所, 副所長 (00106676)
• 研究分担者: KANN Toh?Seok マラヤ大学, 助教授 ; 深海 明子 社団法人北里研究所, 基礎研究所, 研究員 (60300745) ; 林 正彦 社団法人北里研究所, 基礎研究所, 室長 (20164965)
• キーワード: IL-6阻害 / QOL / 多剤耐性克服 / FO-7711 / CD4 / CD6 / P-glycoprotein / MH60

研究概要

がん細胞の特性を利用して探索系を工夫し、天然物から新規物質を発見しそれらの評価ならびに分子標的との関わりを調べる目的で、標的としてIL-6活性阻害ならびに薬剤耐性克服物質とした。がん悪疫質の原因の一つとしてIL-6関わりが考えられている。そこでQOL改善のために天然よりIL-6活性阻害物質を探索しその活性をしらべ臨床応用への可能性を検討する。一方、薬剤耐性克服物質を発見することは、既知制癌剤の効果を増強させる作用が期待されるので、重要なテーマとなっている。がん細胞の特性を利用して探索系を工夫し、天然より数種の新規物質を発見しそれらの活性を評価した。一方すでに発見された物質の誘導体を合成し、その活性を評価した。糸状菌FO-7711株の代謝産物より新規物質CD4およびCD6をを発見した。これらのP388/VCR、KB/VJ-300/VCRに対する耐性克服作用は、CD-4,CD-6非添加(control)と比べて化合物CD-4(6.25μg/mL)はvincristin(VCR)耐性を約20倍、化合物CD-6(6.25μg/mL)は約30倍克服した。すでに発見されたacyl-coA阻害物質物質pyripyropenの誘導体を合成し薬剤耐性克服作用を検討した。その結果7-0-Benzoylpyripyropene A(6.3μg/ml)はKB/VJ-300/VCR細胞ならびにadriamycin耐性P-388細胞をほぼ完全に克服した。P-gpに結合してその働きを抑制する以外に、MRPにも作用するなど新たな作用も認められている。生薬のセンソからIL-6活性阻害物質を単離した。本物質は細胞毒性が認められないことから、種々の誘導体を合成しそれらの活性を調べた。その結果、アセチル化体とブチル化体はIL-6依存性増殖を示すマウス骨髄細胞由来MH-60細胞の増殖を1.6μg/mlで阻害したが、非依存性増殖細胞株にはなんら増殖阻害は認められなかった。天然より得られた低分子物質で、顕著なIL-6阻害作用を示すことは今後の研究が期待される。

研究成果

• [文献書誌] A.Fukami,T.Nakamura,K.Kuwaguchi I,M.-C.Rho,O.Matsumoto,Y.Takahashi,K.Shiomi,M.Hayashi,K.Komiyama and S.Omura.: "A new antimicrobial antibiotic from Actinoplanes capillaceus sp.K95-5561T."J.Antibiotics. 53. 1212-1214 (2000)
• [文献書誌] A.Fukami,T.Nakamura,Y.-P.Kiro,K.Shiomi,M.Hayashi,T.Nagai,H.Yamada,K.Ko,iyama,S.Omura: "A new anti-influenza virus antibiotic, 10-norparvulenone from Microsphaeropsis sp.FO-5050."J.Antibiotics. 53. 1215-1218 (2000)
• [文献書誌] H.Hashima,M.Hayashi,Y.Kamano,and N.Sato.: "Synthesis and biological activities of the marine bryozoan alkaloids convolutamines A, C and F, and lutamides A and C."Bioorganic & Medicinal Chemistry. 8. 1757-1766 (2000)
• [文献書誌] R.Obata,T.Sunazuka,Y.Harigaya,M.Hayashi,M.-C.Rho,H.Tomoda and S.Omura: "Structure-activity relationships study of pyripyropenes : Reversal of cancer cell multidrug resistance."J.Antibiotics. 53. 422-425 (2000)
• [文献書誌] H.-C.Rho,M.Hayashi,A.Fukami,R.Obata,T.Sunazuka,H.Tomoda,K.Komiyama and S.Omura: "Reversal of multidrug resistance of 7-0-benzoylpyripyropene A in multidrug-resistant tumor cells."J.Antibiotics. 53. 1201-1206 (2000)