分化誘導剤による治療効果の増強

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12217160
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター
• 研究代表者: 本間 良夫 埼玉県立がんセンター, 研究所, 主幹 (70142114)
• 研究分担者: 山口 ゆり 埼玉県立がんセンター, 研究所, 専門研究員 (80166628) ; 角 純子 埼玉県立がんセンター, 研究所, 専門研究員 (30161136)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 急性前骨髄球性白血病 / 分化誘導療法 / cytosine arabinoside / cytidine deaminase / 抗癌剤

研究概要

急性前骨髄球性白血病(APL)の治療は、レチノイドの単剤処理だげでは再発が頻発することが知られていてレチノイドと化学療法剤との併用がレチノイド単独より有効であるのは確かである。しかしどの化学療法剤をレチノイドと併用すればもっとも有効であるかはまだ明らかにされていない。急性骨髄性白血病(AML)の治療に用いられているAraCは、APL細胞の分化誘導・増殖抑制に対してはあまり効果が無い。その上、APLの治療にAraCを用いない方がより有利であるとの報告もなされている。しかしAraCはAPL以外のAML白血病細胞に対しては抗癌剤の中で最も分化誘導活性の高い薬剤である。AraCが何故APL細胞に効き難いのかを検討しAPLにも効果を示す薬剤を探索し、APLに対するChemo-Differentiation Therapyのさらなる改善の可能性を検討した。
AraCはAPL以外の白血病細胞に対しては抗癌剤の中で最も分化誘導活性の高い薬剤であるが、AraCはAPL細胞に対しては分化誘導を引き起こさない。しかしcytidine deaminase-耐性のAraC誘導体はAPL細胞の分化誘導・増殖抑制に対しても他のAML細胞の場合と同程度に有効であり、中でも1-(2-deoxy-2-methylene-β-D-erythro-pentofuranosyl)cytidine(DMDC)が最も効果的であった。さらにレチノイドとの併用において相乗的効果を示すことも明らかにしたので、DMDCを併用化学療法剤として用いればより有効なAPLの治療法になると期待される。

研究成果

• [文献書誌] Niitsy,N,Ishii,Y,Matsuda,A,Honma,Y: "Induction of differentiation of acute promyelocytic leukemia cells by a cylidine deaminase-resistant analog of cytosine arabinoside, 1-(2-deoxy-2-methylene-β-D-erythro-pentofuranosyl) cytidine."Cancer Res. 61. 178-185 (2001)
• [文献書誌] Niitsu,N,Kasukabe,T,Yokoyama,A,Okabe-Kado,J,Yamamoto-Yamaguchi,Y,Umeda,M,Honma,Y: "Anticancer derivative of butyric acid (pivalyloxymethyl butyrate) specifically potentiates the cytotoxicity of doxoiubicin and daunorubicin through the suppression of microsomal glycosidic acitivity."Mol Pharmacol. 58. 27-36 (2000)
• [文献書誌] Niitsy,N,Okabe-Kado,J,Nakayama,M,Wakimoto,N,Sakashita,A,Maseki,N,Motoyoshi,K,Umeda,M,Honma,Y.: "Plasma levels of the differentiation inhibitory factor nm23-H1 protein and their clinical implication in acute myelogenous leukemia."Blood. 96. 1080-1086 (2000)
• [文献書誌] Niitsu,N,Yamamoto-Yamaguchi,Y,Kasukabe,T,Okabe-Kado,J,Umeda,M,Honma,Y.: "Antileukemic efficacy of 2'-deoxycoformycin in monocytic leukemia cells."Blood. 96. 1512-1516 (2000)
• [文献書誌] Niitsu,N,Hayashi,Y,Honma,Y.: "Downregulation of MLL-CBP fusion gene expression is associated with differentiation of SN-1 cells with t (11;16)(q23;p13)."Oncogene. 20. 375-384 (2001)
• [文献書誌] Hayashi,Y,Honma,Y,Niitsu,N,Taki,T,Bessho,F,Sako,M,Mori,T,Yanagisawa,M,Tsuji,K,Nakahata,T: "SN-1, a novel leukemic cell line with t (11;16)(q23;p13) : Myeloid characteristics and resistance to retinoids and vitamin D3."Cancer Res. 60. 1139-1145 (2000)