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2004 年度 実績報告書

細胞がん化のシグナル伝達の解析と抗がん剤リードの探索

研究課題

研究課題/領域番号 12217163
研究機関国立感染症研究所

研究代表者

上原 至雅  国立感染症研究所, 生物活性物質部, 部長 (50160213)

研究分担者 深澤 秀輔  国立感染症研究所, 生物活性物質部, 室長 (10218878)
村上 裕子  国立感染症研究所, 生物活性物質部, 主任研究官 (00142133)
キーワード足場非依存性増殖 / アノイーキス / アポトーシス / BH3-only蛋白質 / Bim / シグナル伝達
研究概要

MEK阻害剤が、ヒト乳がん細胞2株に対し、非接着状態でのみapoptosis、即ちanoikis感受性を誘導すること、その感受性誘導にBH3-only proteinの一つであるBimELが重要な働きをしていることを報告した。BimELはERKによるリン酸化がユビキチン化の引き金になっており、MEK阻害剤はそのリン酸化を阻害する。その結果ユビキチン-プロテオソーム系によるBimELの分解が抑制され、BimELの蛋白レベルが上昇する。anoikis感受性が誘導されるがん細胞株では、もともとのBimの蛋白レベルが非常に低く、これらの細胞ではMEK-ERK経路の活性化によるBimELのリン酸化、分解促進がanoikis回避の主要な機構であると考えられた。乳がん以外のがん細胞でもMEK阻害剤によりanoikis感受性となるものがあり、特に大腸がん細胞株は程度の差はあるものの、調べた株全てでanoikis感受性が誘導された。いずれの細胞でもBimELレベルは上昇し、anoikis感受性の誘導はERKの活性化レベルよりも、BimELの増加と相関した。以上から、Bimはanoikis誘導の重要な決定因子であり、MEK阻害剤感受性予測の指標となることが示唆された。また、がん化シグナル特異的阻害剤の探索からは、放線菌よりspicamycinの新規類縁体を見出す一方、真菌由来のテルペノイドanicequolの誘導体の中に、anoikis誘導活性においてanicequolより選択性が大きい化合物を見出した。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2004

すべて 雑誌論文 (8件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] BimEL is an important determinant for induction of anoikis sensitivity by mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase kinase (MEK) inhibitors.2004

    • 著者名/発表者名
      Fukazawa, H.
    • 雑誌名

      Mol.Cancer Therap. 3

      ページ: 1281-1288

  • [雑誌論文] Nucleolar Nek11 is a novel target of Nek2A in G1/S-arrested cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Noguchi, K.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 32716-32727

  • [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of benzamindes and benzamidines : structural requirement of a pyrimidine ring for inhibition of EGFR tyrosine kinase.2004

    • 著者名/発表者名
      Asano, T.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 14

      ページ: 2299-2302

  • [雑誌論文] Design, synthesis, and biological evaluation of aminoboronic acids as growth-factor receptor inhibitors for EGFR and VEGFR-1 yrosine kinases.2004

    • 著者名/発表者名
      Asano, T.
    • 雑誌名

      Chembiochem. 5

      ページ: 483-490

  • [雑誌論文] Benzamides and benzamidines as specific inhibitors of epidermal growth factor receptor and v-Src protein tyrosine kinases.2004

    • 著者名/発表者名
      Asano, T.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem. 12

      ページ: 3529-3542

  • [雑誌論文] Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibits ATM kinase activity in DNA damage response.2004

    • 著者名/発表者名
      Watanabe, F.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 319

      ページ: 596-602

  • [雑誌論文] Destruxin E, a cyclodepsipeptide antibiotic, reduces cyclin D1 levels and inhibits anchorage-independent growth of v-Ki-ras-expressed pMAM-ras-REF cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi, T.
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 27

      ページ: 587-590

  • [雑誌論文] Design of hypoxia targeting protein tyrosine kinase inhibitor using an innovative pharmacophore 2-methylene-4-cyclopentene-1,3-dione.2004

    • 著者名/発表者名
      Hori, H.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta 1697

      ページ: 29-38

  • [産業財産権] 抗ガン作用を有する化合物、その製造方法及び抗ガン剤2004

    • 発明者名
      上原 至雅, 深澤 秀輔, 古米 保, 五十嵐 康弘
    • 権利者名
      ヒューマンサイエンス振興財団
    • 産業財産権番号
      特許権 特願2004-186572
    • 出願年月日
      2004-06-24

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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