宿主・環境要因に着目した消化管がんの二次原発がん発生リスクに関する研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12218210
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 湯浅 保仁 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (80111558)
• 研究分担者: 今井 一枝 埼玉県立がんセンター, 研究所, 主任研究員 (80260230) ; 熊谷 二朗 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (80280973) ; 秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (80262187)
• キーワード: 胃がん / 大腸がん / 二次原発がん / 発生リスク / メチル化 / 転写因子 / hMLH1遺伝子 / CDX2遺伝子

研究概要

1.検体の収集と疫学調査
埼玉県立がんセンターと共同で、胃がんと大腸がんについて検体の収集とアンケート調査を行っている。現在までに、二次原発がんを約20例、一次原発がんについては各々約50例集めた。
2.胃がん発症リスクとしてのメチル化の解析
ミスマッチ修復遺伝子hMLH1のプロモーター領域のメチル化が、胃がんの発生および加齢に関連しているかどうかを検討した。hMLH1タンパク質発現の異常は胃がん100例中13例に認められ、そのうち9例ではhMLH1遺伝子がメチル化されていた。一方、がん組織に隣接している正常胃粘膜および腸上皮化生では、hMLH1の異常は認められず、hMLH1遺伝子のメチル化はがんに特異的であることが示唆された。また、hMLH1遺伝子のメチル化の頻度は加齢と共に増加することが明らかになった。以上より、hMLH1遺伝子のメチル化はとくに高齢者の胃がん発生に重要な役割を果たしていると推測された。
3.胃がんにおける発生・分化関連遺伝子の発現解析
発生・分化に関連する複数の遺伝子が、がん化にも関与していることが報告されている。そこで、胃や大腸の発生・分化に関連しているGATA4/5/6とCDX1/2遺伝子の発現を、胃がん由来株細胞(11例)で検討した。GATA4と5は、正常胃では発現しているが、4例と6例のがん細胞株では発現が見られなかった。一方、GATA6は全てで発現していた。CDX1/2は正常胃では発現がないが、正常大腸では発現していた。CDX2の発現は分化型胃がんで高く、未分化型では低いか陰性であり、分化型胃がんとの関連が示された。CDX1は全例で発現は検出されなかった。以上からこれらの遺伝子の発現異常が、胃がん発症に関連する可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sato Y, et al.: "Molecular characterization of the genomic breakpoint junction in the t (11;18)(q21;q21) translocation of a gastric MALT lymphoma."Biochem.Biophys Res.Commun. 280. 301-306 (2001)
• [文献書誌] Bai Y-Q, et al.: "Distinct expression of CDX2 and GATA4/5, development-related genes, in human gastric cancer cell lines."Molecular Carcinogenesis. 28. 184-188 (2000)
• [文献書誌] Iida S, et al.: "Alterations and hypermethylation of the p14^<ARF> gene in gastric cancers."Int.J.Cancer. 87. 654-658 (2000)
• [文献書誌] Yanagisawa Y, et al.: "Methylation of the hMLG1 promoter in farnilial gastric cancer with microsatellite instability."Int.J.Cancer. 85. 50-53 (2000)
• [文献書誌] Akiyama Y, et al.: "β-catenin and adenomatous polyposis coli (APC) mutations in adenomas from hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients."Cancer Letters. 157. 185-191 (2000)
• [文献書誌] Fuihata M, et al.: "Missense mutation of the hMSH6 and p53 genes in sporadic urothelial transitional cell carcinoma."Int.J.Oncology. 16. 491-496 (2000)
• [文献書誌] 湯浅保仁: "バイオサイエンスの新世紀 第14巻 病気の分子医学"共立出版. 215 (2000)
• [文献書誌] 湯浅保仁: "家族性腫瘍遺伝カウンセリング-理論と実際-"金原出版. 369 (2000)