蛋白質リン酸化・脱リン酸化反応を介する細胞増殖と細胞癌化の制御

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12219201
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 雅 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40134621)
• 研究分担者: 藤元 次郎 東京大学, 医科学研究所, 助手 (60282521)
• キーワード: 癌 / 細胞周期 / シグナル伝達 / 蛋白質リン酸化反応 / G2-Mチェックポイント / G1期制御 / Tobファミリー蛋白質 / アダプター分子

研究概要

細胞の増殖・分化の基盤となっている細胞周期の調節に焦点をあて、細胞の増殖・分化刺激が細胞周期制御のシグナルに変換されていく分子機構の解明を試みる。またG2-M期の進行についてもcdc2キナーゼの活性制御機構や標的蛋白質を解析し、全体として細胞周期の制御機構を蛋白質リン酸化/脱リン酸化酵素の機能を中心に解析し、発癌の理解を深めることを目的として研究を進め今年度以下の成果を得た。
(1)細胞増殖抑制蛋白質TobがErk1/2によってリン酸化されて増殖抑制活性を失うことやTobのErk1/2によるリン酸化がRasによる細胞癌化に必須であることを示した。また、骨芽細胞ではTobが種々のSmadsと会合し、BMPシグナルを負に制御する。さらに、Tob欠損マウスではDiethylnitrosoamineによる発癌性が著しく亢進していることや、ヒト肺癌の多くでTobの発現が低下していることを見いだした。一方でTobの作用機構を探る中で、TobがCar1をはじめとする複数の転写制御因子と会合することを見出した。(2)アダプター蛋白質Cbl-cがSrcによる細胞癌化を抑制する。(3)受容体型チロシンキナーゼALKにたいするagonisticモノクローナル抗体を得、それを用いてALKの活性化が神経芽細胞腫由来培養細胞の増殖、分化を促進することを示した。(4)ハエ癌抑制遺伝子産物のヒトホモログであるLATS1/2キナーゼは細胞増殖抑制活性を示し、LATS2の過剰発現が細胞周期をM期で停止させる。また、LATS1はLATS2との会合を通してLATS2キナーゼを活性化し、細胞増殖の抑制を導く。(5)キネシン様蛋白質KidのG2-M期特異的リン酸化が、染色体の安定分離とM期進行に必須である。

研究成果

• [文献書誌] Martins-Green,M.: "Tissue specific expression of Yrk kinase : implications for differentiation and inflammation"Cell Biol.. 32. 351-364 (2000)
• [文献書誌] Yamanashi,Y.: "Role of the rasGAP-associated docking protein p62dok in negative regulation of B cell receptor-mediated signaling."Genes & Dev.. 14. 11-16 (2000)
• [文献書誌] Yasuda,T.: "Cbl suppresses B cell receptor-mediated phospholipase c-γ2 activation by regulating BLNK-PLC-γ2 binding."J.Exp.Med.. 191. 641-650 (2000)
• [文献書誌] Honda,Z.: "Sequential requirements of the N-Terminal palmitoylation site and SH2 comain of Src family kinases in the initiation and progression ofFcεRi signaling."Mol.Cel.Biol.. 1759-1771 (2000)
• [文献書誌] Inoue,J.: "Tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) family : adapter proteins that mediated cytokine signaling."Exprerimental Cell Research. 254. 14-24 (2000)
• [文献書誌] Sharma,K.: "Aurine Tricarboxylic Acid, a potent metal-chelating inhibitor ofNFκB-DNA binding.Bioorg."Med.Chem. 165. 473-482 (2000)
• [文献書誌] Suzuki,T.: "Differential involvement ofSrc family kinases in Fcγ receptor-mediated phagocytosis."J.Immunol.. 165. 473-482 (2000)
• [文献書誌] Ajima,R.: "Cloning and characterization of the mouse tob2 gene."Gene. 253. 215-220 (2000)
• [文献書誌] Yamauchi,T.: "Constitutive tyrosine phosphorylation of ErbB-2 via Jak 2 by autocrine secretion of prolactin in human breast cancer"J.Biol.Chem.. 275. 33937-33944 (2000)
• [文献書誌] Yoshida,Y.: "Negative regulation of BMP/Smad signaling by Tob in osteoblasts."Cell. 103. 1085-1097 (2000)
• [文献書誌] Sein,T.T.: "A role for FAK in the concanavalin A-dependent secretion of matrix metalloproteinase-2 and -9."Oncogene. 19. 5539-5542 (2000)
• [文献書誌] Miki,S.: "Reduction of artherosclerosis despite hypercholestrolemia in lyn-deficient mice feda high-fat-diet"Genes Cells. 6. 37-42 (2001)
• [文献書誌] Suzuki,T.: "A serine/threonine kinase p90rsk1 phosphorylates the antiproliferative protein Tob"Genes to Cells. (in press).
• [文献書誌] Kobayashi,N.: "Segreation of TRAF6-mediated signaling pathways clarifies its role in osteoclastogenesis"EMBO J. (in press).