発がん抑制に関する遺伝子発現ネットワーク

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12219204
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 谷口 維紹 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50133616)
• 研究分担者: 高岡 晃教 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (30323611) ; 本田 賢也 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60334231)
• キーワード: インターフェロン / IRFファミリー / Noxa / p53 / 樹状細胞 / TLR3 / 破骨細胞 / 発がん抑制

研究概要

がん化抑制に関与するシグナル伝達と遺伝子発現のネットワークに関してIFN-α/βやIRFファミリー転写因子群およびp53系に着目して各種遺伝子欠損マウスを用いた解析を進めた.IRF-7欠損マウス由来の形質細胞様樹状細胞においては癌免疫における強力なアジュバントとして作用する非メチル化DNAによるIFN産生が全く認められなかった.IRF-5欠損マウス由来の細胞ではIFN産生は正常であるのに対し,炎症性サイトカインの産生誘導は著名に減弱した.これらのIRF転写因子はアダプター分子であるMyD88等と共にシグナル分子複合体(CTTP ; cytoplasmic transdutional-transcriptional processor)を形成して活性化の制御を受けていることも示された.また,p53依存性アポトーシス誘導の分子機構について,NoxaとPumaの作用機構の違いに着目して解析を進めた結果,細胞の状態によって,ミトコンドリアの外膜透過性の亢進が,カスパーゼ12依存性と非依存性の場合があることを見出した.Pumaは両方の場合においてアポトーシスを誘導することができるのに対し,Noxaは後者の細胞でのみアポトーシスを誘導する.このミトコンドリアの外膜透過性亢進におけるカスパーゼの要求性はNIH3T3細胞においては,がん遺伝子産物であるE1Aを発現させることにより消失し,Noxaのがん細胞選択的な治療応用への分子基盤の一端を明らかにした.

研究成果

• [雑誌論文] Integral role of IRF-5 in the gene induction programme activated by Toll-like receptors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takaoka, A., Yanai, H., Kondo, S., Duncan, G., Negishi, H., Mizutani, T., Kano, S., Honda, K., Ohba, Y., Mak, T.M., Tanigichi, T.
  • 雑誌名: Nature (in press)
• [雑誌論文] Type I interferon system and IRF family of transcription factors in host defense regulation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, T., Takaoka, A.
  • 雑誌名: Proc.Jpn.Acad.Ser.B vol.81, no.1 ページ: 1-13
• [雑誌論文] Role of a transductional-transcriptional processor complex involving MyD88 and IRF-7 in Toll-like receptor signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Honda, K., Yanai, H., Mizutani, T., Negishi, H., Shimada, N., Suzuki, N., Ohba, Y., Takaoka, A., Wen-Chen Yeh, Taniguchi, T
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA vol.101, no.43 ページ: 15416-15421
• [雑誌論文] Negative regulation of IFN-α/β signaling by IFN regulatory factor 2 for homeostatic development of dendritic cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Honda K., Mizutani, T, Taniguchi, T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA vol.101 ページ: 2416-2421
• [雑誌論文] New aspects of IFN-α/β signalling in immunity, oncogenesis and bone metabolism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takaoka, A., Taniguchi, T.
  • 雑誌名: Gann Monograph on Cancer Research no.52 ページ: 141-156